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Mieloma: nuovi orientamenti di diagnosi e terapia

Dott. Alessandro Corso, Dott.ssa Silvia Mangiacavalli

Clinica Ematologica
Istituto Scientifico Policlinico San Matteo – Università di Pavia

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Sommario:

Epidemiologia, caratteristiche biologiche e sintomi della malattia
Esami da effettuare alla diagnosi ed in corso di terapia
Le domande più frequenti del paziente in fase di diagnosi
La terapia del Mieloma Multiplo
L
a terapia di supporto
La scelta del programma di cura

La terapia del paziente candidato al trapianto autologo o allogenico
La terapia del paziente non candidato al trapianto autologo
Le sperimentazioni cliniche ed i nuovi farmaci in studio
Nuovi farmaci, nuove tossicità
Effetti collaterali dei nuovi farmaci
Domande più frequenti
L’impatto della malattia sul paziente e sui familiari
Cosa offre l’Ematologia di Pavia al paziente con Mieloma?


Epidemiologia, caratteristiche biologiche e sintomi della malattia up

Il mieloma è un tumore delle plasmacellule contenute nel midollo osseo che è normalmente presente nelle vertebre, cranio, bacino, coste e la cui funzione è quella di produrre i diversi tipi di cellule del sangue: globuli rossi, globuli bianchi, piastrine. Le plasmacellule sono un particolare tipo di cellule deputato alla produzione di immunoglobuline (anticorpi). Le immunoglobuline sono proteine indispensabili per la difesa contro le infezioni.

Epidemiologia del mieloma

Il mieloma è una malattia relativamente rara; rappresenta infatti l’1% di tutte le malattie tumorali. L’incidenza del mieloma aumenta con l’età. La maggior parte delle persone affette da mieloma ha più di 60 anni; solo il 5-10% dei pazienti ha meno di 40 anni. Il mieloma ha un’incidenza leggermente più elevata nel sesso maschile. L’incidenza varia da paese a paese con la percentuale più bassa in Cina (1/100.000) e la più alta nei paesi occidentali (5/100.000). Il rapporto maschi/femmine è 3/2 che significa una maggiore incidenza nei maschi. Negli ultimi anni l’incidenza è aumentata, probabilmente in parte per le migliori tecniche diagnostiche ed in parte per l’impatto di alcuni fattori ambientali quali l’esposizione a sostanze chimiche tossiche. Alcune situazioni cliniche, quali le malattie autoimmuni, possono aumentare il rischio di insorgenza di mielosa.

Caratteristiche biologiche

Le plasmacellule patologiche si accumulano nel midollo osseo e producono elevate quantità di immunoglobuline tutte dello stesso tipo (componente monoclonale) che vengono riversate nel sangue circolante. La componente monoclonale è facilmente evidenziabile mediante un esame chiamato elettroforesi delle sieroproteine, che valuta la concentrazione delle diverse proteine del sangue. L’immunoglobulina monoclonale è composta da due catene pesanti e da due catene leggere. Le catene pesanti che più frequentemente costituiscono la componente monoclonale sono quelle di tipo G o A, mentre vi sono due tipi di catene leggere: kappa (k) e lambda (λ). La tipizzazione della componente monoclonale viene effettuata mediante un esame chiamato immunofissazione.

Le catene leggere, date le piccole dimensioni, se presenti in eccesso nel sangue passano il filtro renale e si accumulano nelle urine dando origine alla proteinuria di Bence Jones.

In una piccola percentuale di pazienti con mieloma le plasmacellule producono solo catene leggere, in questo caso il mieloma viene definito micromolecolare. Ancor più raramente (circa 1–2% dei pazienti) le cellule del mieloma producono poche o addirittura nessuna proteina monoclonale, in questo caso si parla di mieloma non secernente.

Sintomi di presentazione del mieloma multiplo

Il mieloma multiplo può manifestarsi con sintomi eterogenei. In un terzo dei casi il riscontro è occasionale, a seguito di esami di routine che evidenziano all’elettroforesi delle sieroproteine una componente monoclonale. Quando il mieloma è sintomatico, nel 50% si presenta con una sintomatologia dolorosa ossea, nel 10-20% con un’insufficienza renale. Alcuni sintomi dipendono dalle alterazioni che la malattia provoca direttamente nel midollo osseo per sostituzione della sua normale produzione da parte delle plasmacellule patologiche proliferanti. Altri sintomi sono dovuti alle alterazioni che la componente monoclonale determina sulla normale circolazione del sangue. Altri ancora al danno che le plasmacellule producono alle strutture ossee.

Effetti della malattia sul midollo osseo

I sintomi dovuti alla parziale sostituzione del midollo osseo sano da parte delle plasmacellule patologiche sono: l’anemia dovuta alla ridotta produzione di globuli rossi, la piastrinopenia causata dalla riduzione del numero delle piastrine e la predisposizione alle infezioni, dovuta alla riduzione dei globuli bianchi (leucopenia), in particolare dei neutrofili (neutropenia), ed alla deficitaria risposta immunitaria contro agenti infettivi.

Effetti della malattia sulle strutture ossee

Frequentemente il mieloma multiplo si presenta con dolori ossei o fratture patologiche, ciò è dovuto alla capacità delle plasmacellule di intaccare la struttura dell’osso. Tali alterazioni strutturali (osteolisi) sono dovute ad un’eccessiva attivazione da parte delle plasmacellule degli osteoclasti, cellule regolatrici del rimodellamento osseo, mediante la secrezione di sostanze dette citochine. In quelle aree dell’osso dove l’erosione è più accentuata si possono verificare dolori ossei e talvolta fratture.

Il danno osseo porta a liberare nel sangue le sostanze minerali in esso contenuto, come il calcio, con conseguente incremento dei valori di tale ione nel sangue (ipercalcemia).

Sintomi legati alla presenza della componente monoclonale nel circolo

Le immunoglobuline anomale, quando presenti in grandi quantità, possono aumentare la viscosità del plasma causando disturbi alla circolazione sanguigna con conseguente aumentato rischio di eventi ischemici a cuore e cervello. La componente monoclonale può inoltre interagire con i fattori della coagulazione aumentando anche il rischio di emorragia, in particolar modo se contemporaneamente vi è un ridotto numero di piastrine.

Effetti della componente monoclonale sul rene

Uno degli organi più comunemente danneggiati dalla presenza della componente monoclonale è il rene, organo deputato alla depurazione del sangue. In presenza di un eccesso di immunoglobuline, le catene leggere che normalmente vengono riassorbite a livello del tubulo renale finiscono per accumularsi e precipitare, creando un danno renale severo tale da determinare una insufficienza renale. Le catene libere in eccesso si accumulano e si ritrovano nelle urine dando origine alla proteinuria di Bence Jones.

Tabella 1: Sintomi principali del mieloma

Effetti

Cause

Sintomi

Anemia

Diminuzione del numero dei globuli rossi nel sangue

Stanchezza, pallore

Alto livello della componente monoclonale nel sangue e/o nelle urine

Immunoglobuline anomale rilasciate nel sangue e nelle urine (Bence Jones)

Incremento della viscosità del sangue
Possibile danno renale

Danno dell’osso:

Rarefazione ossea
Osteolisi/fratture

Attivazione delle cellule che distruggono l’osso (osteoclasti), e inibizione di quelle che riparano l’osso danneggiato (osteoblasti)

Dolori ossei
Fratture spontanee
Crolli vertebrali

Alti livelli di calcio nel sangue

Rilascio di calcio nel flusso sanguigno da parte delle ossa danneggiate

Confusione mentale
Disidratazione
Stitichezza
Stanchezza

Riduzione della normale funzione del sistema immunitario

Ridotta produzione di anticorpi

Ridotta produzione di globuli bianchi

Predisposizione alle infezioni

Guarigione lenta delle infezioni

Quali sono le cause del mieloma?

Sebbene siano stati condotti molti studi per identificare le possibili cause del mieloma, ad oggi non vi sono ancora dimostrazioni certe. Si ritiene che l’esposizione ad alcune sostanze chimiche (componenti petrolchimici, insetticidi o erbicidi utilizzati in agricoltura), a radiazioni ed a virus possa aumentare il rischio di sviluppare un mieloma. Oltre a questi agenti esterni, gioca certamente un ruolo anche la predisposizione genetica individuale. E’ verosimile che il mieloma si sviluppi quando un soggetto predisposto è stato esposto in modo protratto a uno o più fattori di rischio.

E’ una malattia ereditaria?

E’ importante sottolineare che sebbene in alcune famiglie si noti un’incidenza di mieloma e di malattie linfoproliferative più alta dell’atteso, il mieloma non è una malattia ereditaria. Non vi è ragione, quindi, di sottoporre i familiari dei pazienti affetti da mieloma ad indagini ematologiche.

E’ una malattia contagiosa?

No, non è una malattia contagiosa

Esami da effettuare alla diagnosi ed in corso di terapia up

Nella Tabella 2 sono riportati gli esami che vengono regolarmente effettuati per la definizione diagnostica all’esordio oppure ogni volta che sia necessaria una rivalutazione della malattia. Ciascun accertamento ha una funzione specifica.

Tabella 2. Accertamenti e loro finalità

Test

Scopo

Mieloaspirato

E’ il principale esame per definire la percentuale di cellule del mieloma presenti nel midollo osseo. Questa procedura permette anche di effettuare indagini citogenetiche e molecolari

È un esame invasivo che prevede un’anestesia locale a livello della spina iliaca posteriore (parte posteriore alta del bacino). Di solito ben tollerata; in genere l’unico inconveniente per il paziente è se questi è allergico all’anestetico locale. Può dare raramente una anestesia transitoria dell’arto inferiore omolaterale (cioè dalla stessa parte dove è stato effettuato il prelievo

Emocromo

valutare la presenza e la severità dell’anemia
valutare il numero di globuli bianchi
valutare il numero di piastrine

Esami ematochimici

valutare la funzionalità renale (azotemia, creatinina, beta2microglobulina)
valutare le presenza di ipercalcemia
dosare le immunoglobuline normali

Elettroforesi sieroproteine

Immunofissazione siero

Dosaggio catene leggere libere sieriche

valutare l’entità della componente monoclonale


identificare il tipo di CM (IgG, IgA, K o Lambda)


valutare la quantità di catene leggere kappa e lambda libere nel siero

Elettroforesi Proteine urinarie

Immunofissazione urine

valutare presenza ed entità della componente monoclonale nelIe urine


identificare la tipologia della componente monoclonale urinaria (Proteinuria di Bence-Jones, kappa o lambda)

Radiografia completo dello scheletro

Risonanza magnetica

TC

valutare la presenza di danno osseo nelle sedi più frequentemente interessate da lesioni litiche (cranio, colonna vertebrale, bacino, coste, omeri, femori)

approfondire la valutazione di lesioni ossee già evidenziate alla Rx scheletrica oppure evidenziare localizzazioni di malattia a partenza dall’osso ma estese anche ai tessuti circostanti (localizzazioni extramidollari)

 

Le domande più frequenti del paziente in fase di diagnosi up

Per quale ragione è’ importante effettuare il mieloaspirato?
Il mieloaspirato, unico esame invasivo richiesto nella fase di diagnosi e nei controlli periodici, permette di definire quanta parte del midollo è occupata dalle cellule malate e fornisce informazioni sulla maturazione delle cellule midollari sane. Tali informazioni sono importanti al fine della successiva scelta terapeutica.

Il dosaggio della proteinuria di Bence Jones va effettuato su un campione di una raccolta di urine delle 24 ore?
La proteinuria di Bence Jones va preferibilmente effettuata su campioni di urine delle 24 ore in quanto l’escrezione della proteina di Bence-Jones è variabile durante il corso della giornata. La raccolta delle 24 ore permette pertanto di effettuare un dosaggio più attendibile del quantitativo di proteina escreta.

E’ possibile utilizzare il mezzo di contrasto durante l’esecuzione della TC?
La presenza di una componente monoclonale non è una controindicazione assoluta all’impiego del mezzo di contrasto utilizzato nella TC. Tuttavia, in presenza di una componente monoclonale è consigliabile non impiegarlo, oppure adottare alcune precauzioni quali ad esempio l’idratazione. Il mezzo di contrasto, infatti, può combinarsi con la componente monoclonale formando aggregati tossici per il rene.

E’ possibile utilizzare il mezzo di contrasto durante l’esecuzione della RMN?
Non vi sono controindicazioni all’impiego del mezzo di contrasto della RMN (gadolinio) nei pazienti che hanno una componente monoclonale. L’uso del mezzo di contrasto durante l’esecuzione della RMN è importante in quanto discrimina fra lesioni ossee da malattia attiva ed alterazioni residue non più attive.


La terapia del Mieloma Multiplo up

Il mieloma multiplo è una malattia non guaribile ma con la quale è possibile convivere. La finalità delle cure è ottenere e mantenere nel tempo il miglior controllo della malattia, con la migliore qualità di vita possibile. Il percorso terapeutico non è uguale per tutti ma deve essere definito tenendo conto delle caratteristiche del paziente, della presentazione della malattia ed anche delle problematiche logistiche.

La prima domanda da porsi è quando iniziare il trattamento. E’ ormai consolidato che la scelta di iniziare una terapia dipende essenzialmente dallo stadio e dall'età del paziente. In particolare, lo stadio I non richiede in genere alcuna terapia al momento della diagnosi. Il mieloma in stadio I non progredisce sempre allo stesso modo: la progressione può essere spesso lenta ed avvenire anche dopo molti anni, durante i quali il paziente può godere una buona qualità di vita senza il rischio di effetti collaterali da farmaci e senza ospedalizzazione. Questo atteggiamento, chiamato con termine inglese "watch and wait" (osservare e aspettare), deriva dall’evidenza che non vi è un reale vantaggio ad iniziare un trattamento precocemente. In pratica, la terapia va riservata ai pazienti con mieloma in III stadio. a molti (ma non a tutti) tra quelli con malattia in II stadio, e solo eccezionalmente a quelli in stadio I.

Il trattamento specifico anti-mieloma deve essere quindi iniziato solo quando il mieloma é sintomatico, cioè quando compaiono sintomi clinici indicati internazionalmente come CRAB (C - calcio elevato; R - disfunzione renale; A - anemia; B - lesioni dell’osso (dall’inglese Bone). In alcune situazioni, anche se non vi sono sintomi si può iniziare la terapia se vi è una tendenza evidente alla progressione dei parametri di malattia.

Le prime domande che il medico si pone quando decide di iniziare un trattamento sono:

Quanti anni ha il paziente?
Ha delle altre patologie concomitanti?
Lavora? Che tipo di lavoro svolge?
Che impatto avrà la terapia sulla sua vita quotidiana? Se lavora, sarà in grado di lavorare? Gli sono concesse assenze dal posto di lavoro per sottoporsi al trattamento?
Può tollerare un programma di terapia ad alte dosi (trapianto di cellule staminali)?
Può essere inserito in un protocollo sperimentale?
Ha dei familiari che lo assistono?

E’ diritto del paziente comprendere totalmente il tipo di terapia alla quale sarà sottoposto. In caso di dubbi in merito al trattamento, deve chiedere senza esitazione.

E importante inoltre che sia consapevole che qualsiasi farmaco possiede degli effetti collaterali onde predisporsi nel modo giusto ad accettarli e qualora compaiano nuovi sintomi possa riferirli al medico.

La risoluzione degli effetti collaterali può non essere rapida ed il tempo necessario per assistere ad un miglioramento solitamente è variabile da persona a persona e da terapia a terapia.

Nel caso in cui il paziente accetti di partecipare ad un protocollo di studio, deve essere sicuro di aver capito lo scopo dello stesso e gli impegni ad esso correlati.

Infine, è importante sapere che nel caso in cui un trattamento non risulti efficace questo non significa che un trattamento differente non possa esserlo.

Cosa si intende per risposta nel mieloma? Esistono fondamentalmente due tipi di valutazione della risposta. Uno è obiettivo ed è quello del medico che tiene conto dei parametri di laboratorio utilizzati per misurare la quantità di malattia presente, l’altro è soggettivo ed è quello del paziente che si basa sulla scomparsa o meno dei sintomi; talvolta quest’ultimi possono persistere in parte anche in presenza di una buona risposta della malattia.

In generale, i pazienti si dividono in due categorie, responsivi o refrattari. Nell’ambito dei responsivi vi sono vari livelli di risposta, ognuno con differente livello di qualità. Si va dalla risposta parziale fino ad arrivare alla risposta completa, una condizione in cui i test oggi disponibili non evidenziano più alcun segno della malattia.


La terapia di supporto up

La radioterapia viene utilizzata soltanto per il controllo del dolore associato alle localizzazioni ossee, o nel caso sia presente una localizzazione extramidollare, cioè in una sede diversa dal midollo osseo dove le plasmacellule risiedono fisiologicamente.

Un ruolo importante ha anche la terapia di supporto che affianca la chemioterapia ed include l’uso del’eritropoietina per la correzione dell’anemia, dei fattori di crescita per aumentare i globuli bianchi e per mobilizzare le cellule staminali, e dei bifosfonati per il trattamento della malattia ossea.

Tabella 3: Terapie di supporto per il mieloma

Sintomi

Trattamento

Affaticamento e debolezza dovuta all’anemia

Se anemia severa, trasfusione di globuli rossi concentrati
Se anemia moderata, eritropoietina

Dolore osseo

Bisfosfonati (es. Zometa® 4 mg IV in 15–30 minuti mensilmente)
Terapia del dolore (es. oppiacei per via orale o a rilascio transdermico con cerotti)

Immunodepressione e infezioni

Fattore di crescita (G-CSF) per aumentare il numero dei globuli bianchi, in particolare dei neutrofili
Antibiotici, antivirali, antimicotici per risolvere gli episodi infettivi

 

L a scelta del programma di cura up

Il tipo di trattamento viene stabilito principalmente sulla base delle caratteristiche del paziente. Avremo infatti un gruppo di pazienti che per età e assenza di patologie associate importanti sarà candidato alla terapia ad alte dosi con trapianto autologo ed un gruppo nel quale, al contrario, un approccio terapeutico aggressivo sarebbe svantaggioso. I due approcci terapeutici verranno perciò descritti separatamente. Nella terapia del mieloma dobbiamo distinguere la terapia iniziale detta di prima linea e la terapia del paziente in ricaduta, cioè quando la malattia si ripresenta.

I farmaci utilizzati sono uguali nei due gruppi ma cambiano gli schemi di combinazione e i dosaggi. A parte i chemioterapici classici utilizzati nella terapia del mieloma (melfalan, adriamicina, ciclofosfamide, etc..), negli ultimi 10 anni almeno 3 nuovi farmaci si sono aggiunti nell’armamentario del medico: la talidomide, il bortezomib e la lenalidomide. Questi farmaci hanno in comune la capacità di agire sulle plasmacellule patologiche con meccanismi diversi da quelli della chemioterapia convenzionale.

La Talidomide

La talidomide è entrata nell’uso clinico negli anni ‘60 come farmaco contro il vomito e l’insonnia ed è stata successivamente ritirata dal commercio perché determinava gravi malformazioni (focomelia) sui feti di donne che la avevano assunta in gravidanza. Circa 10 anni fa un gruppo americano ha dimostrato la sua efficacia nel mieloma, soprattutto in associazione al cortisone. Attualmente la talidomide viene utilizzata in associazione con il melfalan ed il prednisone (MPT) come terapia di prima linea o in combinazione al desametasone (Tal-Dex) nei pazienti in ricaduta.

Bortezomib

Il Bortezomib (Velcade®) è un farmaco molto attivo nei pazienti con mieloma multiplo. E’ stato usato nell’ambito di protocolli sperimentali in varie fasi della malattia (terapia di prima linea o in ricaduta). Molti studi hanno dimostrato una netta superiorità del bortezomib in associazione al desametasone ad alte dosi o ad altri farmaci (talidomide, adriamicina, ciclofosfamide), rispetto alla terapia convenzionale. Recentemente il bortezomib (Velcade) in associazione al Melfalan ed il Prednisone (VMP) è stato approvato come valida alternativa allo schema precedentemente citato MPT nei pazienti non candidati al trapianto autologo. Dal momento che non viene eliminato per via renale rappresenta il farmaco di prima scelta nei pazienti con insufficienza renale.

I principali effetti collaterali della terapia con Bortezomib sono la neuropatia periferica che determina l’insorgenza di disturbi della sensibilità e a volte dolore soprattutto agli arti inferiori. Tale complicanza, se si riduce la dose o si sospende il farmaco, è quasi sempre reversibile. La terapia con Bortezomib può determinare anche piastrinopenia e disturbi intestinali (stitichezza o diarrea) sempre reversibili dopo la sospensione del farmaco.

Lenalidomide

La lenalidomide (Revlimid®) è entrata in commercio 4 anni fa dimostrando rispetto al suo predecessore talidomide di agire meglio e più rapidamente. Ha inoltre dimostrato una buona efficacia anche in pazienti pluritrattati e, seppur in misura minore, anche in quelli non responsivi o in progressione durante terapia con talidomide.


La terapia del paziente candidato
al trapianto autologo o allogenico
up

Chemioterapia ad alte dosi con autotrapianto di cellule staminali

La superiorità della terapia ad alte dosi con supporto di cellule staminali periferiche è stata dimostrata ampiamente nei confronti della terapia convenzionale nei pazienti con età inferiore a 65 anni. Il principio della terapia ad alte dosi, o terapia sovramassimale, è quello di utilizzare, come terapia di preparazione al trapianto, i chemioterapici a dosaggi così alti che se non venisse adoperato un supporto con cellule staminali autologhe si darebbe al paziente una tossicità inaccettabile. I programmi di solito includono una fase di induzione, una fase di mobilizzazione delle cellule staminali e la fase dell’autotrapianto con reinfusione delle cellule staminali raccolte. La fase di induzione ha il ruolo di ridurre il più possibile la malattia al fine di ottenere una buona risposta (completa o quasi completa). Infatti, la qualità della risposta rappresenta uno dei fattori prognostici più importanti per garantire un lungo periodo libero dalla malattia. Altro aspetto importante è che tanto migliore è lo stato della malattia al momento della terapia ad alte dosi con trapianto di cellule staminali tanto maggiore è la sua efficacia.

Il Velcade ha dimostrato di essere un farmaco molto efficace contro il mieloma sia nei pazienti all’esordio che in quelli ricaduti o refrattari. Per tale motivo sono stati condotti vari studi sulle possibili combinazioni con altri farmaci attivi. Al momento il trattamento di induzione standard è rappresentato dalla combinazione Velcade + Talidomide + Desametasone ad alte dosi (VTD), ed è questo il programma in uso nella nostra clinica.

Una condizione essenziale prima di avviare il paziente alla procedura ad alte dosi è raccogliere cellule staminali periferiche del paziente in quantità sufficiente. Le cellule staminali emopoietiche risiedono nel midollo osseo e, in condizioni normali, si trovano nel sangue periferico solo in piccola quantità. La terapia cosidetta di mobilizzazione ha la funzione di stimolare le cellule staminali a riprodursi più attivamente ed a circolare nel sangue periferico in elevate quantità. La terapia di mobilizzazione di solito prevede l’associazione di una chemioterapia, effettuata in regime di ricovero, con un fattore di crescita granulocitario, cioè un farmaco che stimola la produzione di cellule staminali midollari ed il loro rilascio nel sangue periferico. Il numero di cellule staminali nel sangue periferico viene poi monitorato quotidianamente e non appena raggiunge il valore ritenuto idoneo, le cellule staminali vengono raccolte attraverso una procedura detta aferesi: il paziente viene collegato per via venosa ad un’apparecchio detto separatore cellulare e le cellule staminali vengono selezionate e raccolte in sacche. Le sacche vengono quindi congelate e conservate in azoto liquido fino a quando verranno restituite al paziente come supporto autologo dopo la cemioterapia ad alte dosi. E’ questo il complesso trattamento che va sotto il nome di autotrapianto di cellule staminali emopoietiche.

Bisogna tuttavia sottolineare due aspetti:

  1. Data l’intensità della procedura, questa viene riservata di solito ai pazienti di età inferiore a 70 anni in buone condizioni cliniche e senza patologie associate gravi. Questo perché se impiegata in pazienti fragili la tossicità della procedura sarebbe superiore al beneficio che potrebbe produrre;

  2. Il fatto di non poter fare un trapianto non vuol dire che non si possa accedere a terapie altrettanto efficaci.

Trapianto allogenico da donatore familiare

I risultati del trapianto allogenico nei pazienti con mieloma sono stati ampiamente rivisti:

Malgrado i progressi delle ultime due decadi, il trapianto allogenico, anche con un donatore familiare perfettamente compatibile, è una procedura ad alto rischio nel mieloma multiplo per l’alta morbidità e mortalità ad esso correlate

I vantaggi potenziali del trapianto allogenico dipendono dalla reinfusione di cellule midollari sane e dall’effetto del trapianto contro il mieloma. Malgrado questi fattori, ottenere un controllo duraturo di malattia rimane un eventualità rara. La recidiva con un follow-up di lunga durata è continua con un tasso del 7% per anno. Inoltre le complicanze da reazione del trapianto verso il ricevente (graft versus host disease) possono essere un problema continuo, richiedente una terapia di controllo che riduce la qualità di vita.

Vi è un recente interesse nel trapianto allogenico non mieloablativo. L’intento primario è ottenere l’effetto trapianto contro il mieloma con minor tossicità rispetto al trapianto convenzionale. Comunque, sebbene gli effetti siano promettenti con l’84% di risposte nei primi 32 pazienti, i rischi rimangono alti con una graft versus host disease acuta del 45% e cronica del 55%.

Raccomandazioni attuali

a. Il trapianto allogenico convenzionale full-match è raccomandato raramente come strategia primaria perché i rischi sono troppo alti.

b. “Il mini” trapianto allogenico è un nuovo promettente approccio, che richiede ulteriore valutazione in trial clinici ben pianificati.

c. Il trapianto singenico è una rara opzione, la cui procedura è sicura e ha buoni risultati ed è raccomandata quando è disponibile un gemello identico.

Tabella 4. Terapia ad alte-dosi

Tipo

Vantaggi

Svantaggi

Autotrapianto
Singolo

50% di remissioni eccellenti
Almeno buono quanto la terapia standard per quanto riguarda la sopravvivenza globale e probabilmente migliore per i pazienti con un’alta β2M.
È la base della strategia per ottenere lunghe remissioni
Nuovi regimi preparativi possono produrre una vera remissione completa
Recidiva simile alla chemioterapia standard
Più tossico e costoso
Indicata terapia di mantenimento (ruolo e modalità in via di definizione)

Doppio
Autotrapianto

2002: l’aggiornamento dei dati di un gruppo francese indica un beneficio di sopravvivenza per un sottogruppo di pazienti
Risultati eccellenti con il doppio trapianto
Il ruolo del doppio trapianto vs il singolo non è ancora chiaro
Più tossico e costoso rispetto al singolo

Trapianto
Allogenico
Tradizionale

Non vi è rischio di contaminazione di midollo/cellule staminali con mieloma
L’effetto del trapianto contro il mieloma prolunga la remissione
Non vengono somministrate chemioterapie anti-mieloma
Rischi della graft-versus-host disease
Pieni benefici ancora non chiari
Rischio di mortalità iniziale approssimativamente del 17%

Trapianto
Mini-Allo

Meno tossico dell’allogenico
Chemioterapia preparativa ben tollerata
Non vengono somministrate chemioterapie anti-mieloma
Rischio di graft-vs-host disease
Pieni benefici ancora non chiari
Rischio di mortalità iniziale approssimativamente del 17%

Trapianto
Singenico

Non vi è il rischio di contaminazione del mieloma nel trapianto di cellule
Molto meno rischioso del trapianto allogenico
Nessun effetto graft-vs-mieloma
Richiede la disponibilità di un gemello di età inferiore a 55 anni

 

L a terapia del paziente non candidato al trapianto autologo up

I pazienti con età superiore a 65 anni di solito non sono candidati ad una terapia ad alte dosi con trapianto autologo. C’è da considerare che questa è diventata una convenzione ma che non necessariamente è applicabile in qualunque situazione. Infatti, possono esservi pazienti con età superiore a 65 anni ma in ottime condizioni fisiche che possono affrontare un trapianto autologo, come allo stesso modo pazienti più giovani possono presentare delle patologie associate che precludano la fattibilità del trapianto. Malgrado questi limiti, convenzionalmente, per i pazienti con età ≤65 anni la procedura trapiantologia è considerata lo standard; per quelli con una età fra 65 e 70 anni può essere presa in considerazione; sopra i 70 anni è sconsigliata in quanto i rischi legati alla procedura superano i possibili benefici.

Per parecchi anni la terapia standard del paziente non candidato al trapianto è stata la combinazione melphalan e prednisone. Il melphalan (Alkeran®) è un chemioterapico molto efficace nel mieloma (viene utilizzato infatti come terapia ad alte dosi nel trapianto autologo). Viene somministrato per via orale in associazione al prednisone (Deltacortene®), un cortisonico anch’esso utilizzato per via orale.

L’approccio al trattamento di questi pazienti è cambiato in modo radicale da quando si sono resi disponibili i nuovi farmaci (velcade, talidomide, lenalidomide). Malgrado la base della terapia rimanga la stessa, melphalan e prednisone, a questi sono stati associati i nuovi farmaci producendo risultati nettamente migliori sia in termini di risposta alla terapia che di durata della stessa e quindi del controllo della malattia.

Le nuove combinazioni per le quali vi sono dati di efficacia oramai consolidati sono: melphalan, prednisone e talidomide (MPT), e mephalan, prednisone e velcade, (MPV). Queste combinazioni sono in uso ed autorizzate ufficialmente. Per quanto riguarda invece la combinazione con Lenalidomide (il cui nome commerciale è Revlimid), MPR (melphalan, prednisone e revlimid), gli studi sono ancora in corso anche se i risultati sembrano promettenti.

Due ulteriori possibili combinazioni in questo setting di pazienti sono Talidomide e Desametasone (TalDex), Lenalidomide e Desametasone (RevDex). Questi però non sono ancora autorizzati in Italia nei pazienti all’esordio.

La scelta di quale trattamento adottare è anche in questo caso basata sulle caratteristiche del paziente, della sua malattia e delle eventuali difficoltà logistiche. A differenza della combinazione MPT, il MPV prevede la somministrazione endovenosa del velcade. Nello studio registrativi questo veniva somministrato due volte alla settimana ma, tenuto conto dell’incidenza della tossicità neurologica registrata, i due studi successivi sono stati disegnati con una somministrazione alla settimana mostrando una efficacia simile ed una tossicità nettamente ridotta.

Le sperimentazioni cliniche ed i nuovi farmaci in studio up

Una sperimentazione clinica è uno studio sull'uomo finalizzato a scoprire o verificare gli effetti clinici e farmacologici di uno o più farmaci sperimentali al fine di individuarne i benefici e le eventuali reazioni avverse.

La ricerca clinica è articolata in 4 fasi:

Fase I. rappresenta la fase in cui un farmaco viene studiato per definirne la tossicità sull’uomo

Fase II. prevede ulteriori test per valutarne l’efficacia e per definire la dose e lo schema con cui si deve somministrare

Fase III. confronta il nuovo trattamento con le terapie precedenti per valutare se la nuova terapia è superiore

Fase IV. approfondimento delle conoscenza su un farmaco già autorizzato alla commercializzazione nelle condizioni di impiego standard, allo scopo di identificare benefici o rischi. Si conduce su grandi numeri di pazienti

Ogni sperimentazione clinica viene condotta rispettando le regole internazionali dette GCP (good clinical practice), uno strumento per condurre nel modo più corretto gli studi clinici. La finalità ultima delle GCP è identificare regole che devono essere rispettate dagli sperimentatori di tutto il mondo in modo da preservare nel modo più assoluto i diritti e la salute delle persone che vengono incluse nei vari studi.

Inoltre, a parte per gli studi di fase I, che di solito si conducono in centri ultra specialistici e su pochi pazienti, negli altri casi i farmaci in studio sono già stati testati precedentemente e ne è già stata dimostrata inizialmente l’efficacia. Quindi, i pazienti coinvolti nelle sperimentazioni non devono considerarsi in modo negativo delle “cavie” ma al contrario hanno il vantaggio di poter accedere a farmaci dei quali è già stata dimostrata in parte l’efficacia e che al di fuori degli studi clinici non sarebbero disponibili per molti anni. Gli studi più importanti al fine di valutare nuovi farmaci o schemi di terapia sono quelli di fase III. Questi infatti permettono di identificare il vantaggio della nuova combinazione rispetto ai trattamenti precedenti. Se i risultati sono positivi rappresentano quindi un passo avanti nella ricerca di nuove strategie terapeutiche che portino alla guarigione della malattia o ad un suo controllo a lungo termine con migliore qualità di vita.

Definiti i loro diritti, il dovere principale dei pazienti che aderiscono alle sperimentazioni è attenersi scrupolosamente alle indicazioni del medico. Gli studi clinici costringono a più accessi presso la struttura ma al tempo stesso permettono al paziente di essere più seguito grazie ai numerosi controlli.

Per quanto riguarda i farmaci in studio, vi sono molti farmaci biologici cioè farmaci che uccidono le plasmacellule patologiche attraverso l’interferenza con i meccanismi di sopravvivenza cellulare. Il vantaggio di questi farmaci, a differenza dei chemioterapici, è l’azione a livelli multipli diversi da quelli su cui agisce la chemioterapia. La loro efficacia può essere migliorata con l’associazione sia con altri farmaci biologici che con i “vecchi” chemioterapici. Un esempio lampante di questo possibile sodalizio sono gli schemi oggi utilizzati per il paziente non candidato al trapianto riportati in precedenza (MPT, MPV, MPR) dove un nuovo farmaco (T, V, R) viene associato al vecchio chemioterapico melfalan e al cortisone.

Tra i nuovi farmaci in studio, alcuni saranno a breve disponibili presso la Clinica Ematologica di Pavia. Non tutti i pazienti possono essere inseriti in uno studio sperimentale perché gli studi hanno precisi criteri di inclusione e di esclusione. Quindi, di volta in volta i medici propongono ai pazienti i protocolli rispetto ai quali il paziente possiede le caratteristiche per potervi partecipare.

Fra i farmaci in studio ricordiamo il siltuximab, anticorpo anti-interleukina 6 (sostanza necessaria per la sopravvivenza delle plasmacellule), anticorpo anti-VEGF sostanza che permette alla plasmacellule di relazionarsi con l’ambiente del midollo osseo ed in particolare con le cellule stromali essenziali per l’alimentazione delle plasmacellule, gli inibitori delle istone deacetilasi o delle HSP, ed altri.

Nuovi farmaci, nuove tossicità up

Prevenzione e gestione degli effetti collaterali

La disponibilità di farmaci di nuova generazione, che spesso vengono combinati con la chemioterapia tradizionale, ha modificato la tipologia delle tossicità che si possono osservare in corso di terapia.

Ricordiamo brevemente quali sono i principali sintomi da intolleranza alla chemioterapia tradizionale; interessano soprattutto i tessuti costituiti da cellule che si riproducono rapidamente (mucosa della cavità orale e del tratto gastrointestinale, annessi cutanei). Tutti questi effetti collaterali sono ben controllabili e gradualmente reversibili, in tempi più o meno lunghi.

Nausea e vomito: sono facilmente controllabili, se non del tutto eliminabili, dalla assunzione di farmaci detti antiemetici. Attualmente esistono antiemetici di seconda generazione molto utili nei pazienti che risultassero resistenti agli antiemetici tradizionali.
Infiammazione del cavo orale (stomatite): è causa di dolore durante la masticazione e la deglutizione degli alimenti sia solidi che liquidi. Può essere prevenuta con un’accurata e ripetuta igiene del cavo orale, impiegando spazzolini con setole morbide e dentifrici non abrasivi per non creare ulcerazioni, e mediante una corretta idratazione in modo da mantenere le mucose umide.
Diarrea/Stipsi: in entrambi i casi è molto importante effettuare una corretta idratazione (utile assumere almeno un litro e mezzo di acqua naturale al giorno). In caso di diarrea è opportuno assumere una dieta astringente (es. riso, patate, carote) eventualmente associata ad appositi farmaci prescritti dal medico ed utili a “rallentare” l’attività dell’intestino. Al contrario, in caso di stitichezza la dieta dovrà prevedere un aumento del consumo di fibre, frutta, cereali
Alopecia (perdita dei capelli): seppur completamente reversibile in tempi abbastanza rapidi al termine della chemioterapia, è uno degli effetti collaterali più difficilmente accettabili da parte dei pazienti poiché incide drasticamente sull’aspetto esteriore. La sua comparsa non è obbligatoria e può dipendere dal tipo di chemioterapico utilizzato.

Ricordiamo infine che la stanchezza è molto frequente e quasi normale durante la terapia e dipende da vari fattori. In particolare, all’effetto dei farmaci si somma la reazione dell’organismo alla malattia e lo stress legato alla condizione di malato. Il paziente non deve cercare di contrastare la debolezza a tutti costi e deve anzi ridurre gli impegni non necessari, richiedere l’aiuto di parenti e amici per svolgere le normali attività quotidiane e, se necessario, ridurre temporaneamente i ritmi di lavoro.

Infine, tutti i chemioterapici hanno un effetto tossico sul midollo osseo, determinando la comparsa di tossicità ematologica che si esprime con:

Riduzione del conteggio dei globuli bianchi (leucopenia) e dei neutrofili (neutropenia): è responsabile dell’aumentato rischio di sviluppare infezioni, anche severe. Qualora la leucopenia fosse particolarmente profonda, il medico potrà iniziare una profilassi antibiotica e stimolare il ripristino del normale conteggio leucocitario utilizzando fattori di crescita granulocitari (G-CSF)


Riduzione del conteggio piastrinico (piastrinopenia): è responsabile dell’aumentato rischio di emorragia. L’entità del rischio è proporzionale al numero di piastrine. In caso di conteggi particolarmente bassi, per prevenire il rischio di sanguinamento il medico potrà consigliare il paziente di sottoporsi al supporto trasfusionale con concentrati piastrinici.


Riduzione del conteggio dei globuli rossi e del valore di emoglobina (anemia): contribuisce al peggioramento dell’astenia e può rendersi responsabile dell’insorgenza di difficoltà respiratorie (dispnea) e cardiologiche (tachicardia, cardiopalmo). Per prevenire l’aggravarsi dei sintomi è possibile ricorrere al supporto trasfusionale con globuli rossi concentrati o utilizzare fattori di crescita emopoietici (eritropoietina, o EPO).


Effetti collaterali dei nuovi farmaci up

Effetti collaterali condivisi con i chemioterapici:

Quasi tutti i nuovi farmaci condividono alcuni dei sintomi da intolleranza alla chemioterapia. In particolare la tossicità grastro-intestinale è molto comune in corso di Bortezomib. L’astenia è uno degli effetti collaterali più comunemente riscontrati durante l’assunzione dei farmaci immunomodulatori (Talidomide e Lenalidomide). Altri effetti collaterali comuni anche alla chemioterapia (tossicità ematologica ed infezioni) assumono caratteristiche peculiari, in particolar modo la tossicità ematologica e le infezioni.

Tossicità ematologica: Alcuni dei nuovi farmaci, in particolare la talidomide, non sono gravati se non raramente da tossicità ematologica e pertanto possono essere facilmente utilizzati anche in pazienti che presentino bassi valori di globuli bianchi e piastrine o siano particolarmente anemici. Altri farmaci biologici, ad esempio la lenalidomide, condividono con la chemioterapia la capacità di indurre una tossicità ematologica che si esprime a carico di tutte e tre le serie emopoietiche (globuli rossi, globuli bianchi e piastrine). La terapia di supporto da utilizzare é analoga a quella che abbiamo ricordato per la chemioterapia. Il bortezomib, viceversa, presenta una tossicità ematologica selettiva in quanto riduce quasi unicamente ed in modo transitorio il conteggio piastrinico (piastrinopenia).


Infezioni: La terapia con lenalidomide che condivide con la chemioterapia la capacità di indurre neutropenie, può essere gravata dalla comparsa da episodi di infezione, anche severa. Nei pazienti in terapia con Bortezomib, pur non registrandosi se non raramente neutropenie severe, è possibile che si verifichino, anche con conteggi leucocitari normali, riattivazioni di infezioni virali da Herpes Zoster. Nella maggior parte dei casi, la riattivazione virale causa sintomi localizzati (vescicole pruriginose e dolore ad una regione ben delimitata del tronco o degli arti); in casi più rari è possibile che la riattivazione dia sintomatologia generalizzata con comparsa di vescicole diffuse a tutto il corpo e sintomi sistemici (febbre, localizzazioni polmonari). Tutti i pazienti trattati con bortezomib effettuano pertanto una terapia antivirale profilattica, da proseguire per tutta la durata della terapia.

Altri effetti collaterali tipicamente associati alla chemioterapia non si riscontrano quasi mai utilizzando farmaci di seconda generazione. Ad esempio, l’alopecia e la stomatite si riscontrano raramente.

Effetti collaterali peculiari dei nuovi farmaci:

Neuropatia: l’introduzione dei nuovi farmaci ed in particolar modo della talidomide prima, e successivamente del bortezomib è responsabile del notevole incremento della tossicità neurologica, che viceversa rappresentava un effetto collaterale piuttosto raro in corso di chemioterapia. I disturbi neurologici presentano differenze a seconda del tipo di farmaco utilizzato.

Neuropatia da talidomide: i disturbi neurologici legati all’uso della talidomide sono prevalentemente di tipo sensitivo, principalmente si tratta di parestesie (cioè alterazioni della sensibilità tipo formicolii) o di anestesie (cioè riduzione della sensibilità). I disturbi si localizzaziono prevalentemente alle mani e ai piedi. Dalle estremità si possono progressivamente estendere agli radice degli arti in particolar modo ai polpacci (parestesie/anestesie a stivaletto). Solo quando le parestesie o l’anestesia sono particolarmente gravi si possono associare difficoltà nei movimenti di precisione delle mani o difficoltà alla deambulazione per mancanza di coordinazione. Il tempo medio alla comparsa della neuropatia da talidomide è di circa tre-sei mesi dall’inizio della terapia; quasi tutti i pazienti presentano qualche disturbo neurologico al termine del primo anno di terapia. Una volta comparsi, i sintomi neurologici possono o non risolversi completamente o risolversi molto lentamente, anche in caso di sospensione del farmaco. Proprio in considerazione della tentenza all’irreversibilità dei disturbi, il paziente deve riferire prontamente al medico la presenza della neuropatia per ridurre la dose o sospendere la talidomide qualora i sintomi tendessero ad aggravarsi.


Neuropatia da bortezomib: i disturbi neurologici legati all’utilizzo del bortezomib sono anch’essi prevalentemente di tipo sensitivo. Si tratta principalmente di disestesie (cioè alterazioni della sensibilità tipo bruciore, alterata sensibilità al caldo/freddo, ipersensibilità al tatto). Quando il disturbo neurologico si aggrava è possibile che si manifesti con una neuropatia dolorosa (comparsa di dolore). I disturbi si localizzano prevalentemente agli arti inferiori, a cominciare dalla pianta dei piedi fino a risalire ai polpacci e alle cosce. Sono tipicamente notturni. La comparsa di disturbi motori (difficoltà alla deambulazione e al movimenti degli arti superiori), pur rara è comunque più frequente rispetto a quanto avviene per la talidomide. Il tempo medio alla comparsa della neuropatia da bortezomib è di circa tre mesi dall’inizio della terapia, in qualche caso i disturbi possono insorgere anche poco dopo la sospensione del farmaco. Indipendentemente dalla gravità dei sintomi, la maggior parte dei pazienti ha disturbi reversibili alla sospensione del farmaco, in tempi mediamente proporzionali alla gravità stessa dei disturbi.

Per prevenire la comparsa di episodi di grave neuropatia, il paziente in trattamento con talidomide o con bortezomib, deve riferire prontamente al medico la presenza di disturbi neurologici in modo da ridurre la dose o sospendere la terapia in corso, a seconda dell’entità stessa dei sintomi. Per quanto riguarda la terapia della neuropatia, i farmaci di maggiore efficacia appartengono alla classe farmacologica degli antiepilettici (gabapentin e pregabalin). A questi può in caso di necessità essere affiancata una terapia antidolorifica con FANS (antinfiammatori non steroidei, es ketorolac) o oppiodi (es tramadolo, fentanyl, buprenorfina).

Trombosi venosa profonda: tutti i pazienti affetti da neoplasia sono a maggior rischio di eventi trombotici lungo la storia di malattia. Vi sono poi pazienti che, al rischio legato alla patologia di base, aggiungono la familiarità per questo tipo di problematiche. Alcuni dei nuovi farmaci utilizzati per la terapia del mieloma, in particolare quelli appartenenti alla classe farmacologica degli immunomodulatori (cioè Talidomide e il suo analogo Lenalidomide) incrementano il rischio di sviluppare trombosi venosa profonda.

Definizione e patogenesi della trombosi venosa profonda: si tratta di un’occlusione parziale o totale di un vaso venoso causato dalla formazione di un trombo, cioè di un aggregato di proteine del sangue (fattori della coagulazione) e piastrine. In condizioni normali i fattori della coagulazione e le piastrine circolano nel sangue senza legarsi gli uni alle altre. In caso di danno meccanico ai vasi sanguigni (es. traumi, interventi chirurgici), le cellule delle pareti dei vasi (cellule endoteliali) si attivano, espongono sulla loro superficie ed in parte secernono nel torrente circolatorio alcune molecole (es: tissue factor) con attività protrombotica. Queste molecole sono in grado di attivare i fattori della coagulazione e le piastrine che, cambiando la loro conformazione, si aggregano le une alle altre con la finalità di riparare l’eventuale danno ai vasi. Quando si verifica un evento trombotico, il fisiologico meccanismo della coagulazione è attivato in modo anomalo. L’aumentato rischio di trombosi legato all’utilizzo sia della talidomide che della lenalidomide, dipende dalla capacità di entrambe le molecole di attivare sia le cellule endoteliali che i fattori della coagulazione. Questa stessa anomala capacità è condivisa dalle cellule neoplastiche.

Sedi, sintomi, diagnosi di trombosi venosa profonda: i distretti circolatori maggiormente a rischio di sviluppo di trombosi venosa profonda sono gli arti ed in particolar modo la parte distale degli arti inferiori (polpaccio e cavità poplitea). I sintomi a cui prestare attenzione sono il gonfiore e/o il dolore e/o il rossore ad una gamba o ad un braccio. In caso comparissero disturbi di questo genere, è importante recarsi in ospedale o comunque dal medico, in modo da poter effettuare un controllo ecografico (ecodoppler): questo semplice esame è in grado di visualizzare l’interruzzione del corretto flusso di sangue a carico dei vasi ad opera di un trombo.

Complicanze della trombosi venosa profonda: in alcuni casi, una parte del trombo può staccarsi e risalire nel torrente circolatorio fino a raggiungere i vasi del polmone causandone l’occlusione (embolia polmonare). In questo caso può comparire dolore al torace accompagnato da tosse e prograssiva difficoltà alla respirazione

Profilassi e terapia della trombosi venosa profonda: considerato che il rischio di sviluppare un evento trombotico durante la terapia con talidomide o lenalidomide non è trascurabile, tutti i pazienti che utilizzano entrambe i farmaci necessitano di effettuare una terapia anticoagulante profilattica. A tal fine si utilizzano bassi dosaggi di eparina a basso peso molecolare (somministrazione sottocutanea) oppure bassi dosaggi di aspirina (somministrazione orale), o anticoagulanti orali. La terapia profilattica, a seconda della presenza di eventuali rischi aggiuntivi, andrà proseguita per i primi 3-6 mesi di terapia. Qualora si verificasse un evento trombotico (o in caso di embolia polmonare), la terapia verrà effettuata con dosaggi più elevati di eparina a basso peso molecolare da modulare in base al peso e alla sede della complicanza e prolungata fino a risoluzione dell’evento. Nel caso il paziente abbia avuto un pregresso evento trombotico la profilassi dovrà essere continuata per tutta la durata del trattamento.

Reazioni cutanee: Sono particolarmente comuni in corso di terapia con immunomodulatori (talidomide e lenalidomide). I sintomi sono analoghi a quelli che solitamente compaiono in corso di allergia a farmaci (rossore e prurito diffusi soprattutto alla cute del tronco ed al volto), reazioni più gravi, raramente riscontrate, si accompagnano alla comparsa di sintomi simili alle ustioni (vescicole alla cute e alle mucose tendenti a confluire, causando aree di disepitelizzazione e rischio di sovrainfezione). L’assunzione di terapia steroidea a basso dosaggio e di anti-istaminici è nella maggior parte dei casi sufficiente a risolvere la complicanza ed a prevenire la comparsa di reazioni di maggiore gravità. In caso di comparsa di reazioni cutanee è possibile proseguire la terapia utilizzando dosaggi ridotti di farmaco.


Teratogenicità: la talidomide è nota per causare gravi malformazioni fetali, ed è stata inizialmente ritirata dal commercio a seguito della segnalazione di tale tossicità (quando il farmaco veniva utilizzato non per il suo potanziale antineoplastico ma per il suo effetto antiemetico nelle donne gravide). Effetti teratogeni dell’analogo della thalidomide, la lenalidomide, sono stati segnalati su modelli animali. L’effetto teratogeno è supposto essere possibile anche durante l’utilizzo del bortezomib, così come di tutti i chemioterapici. Pertanto, tutti i pazienti maschi che inizino un trattamento specifico per il mieloma, con compagne potenzialmente fertili e che non assumano metodi anticoncezionali efficaci, devono utilizzare anti-concezionali di barriera per tutta la durata del trattamento. In caso di pazienti femmine potenzialmente fertili, dovranno effettuare un test di gravidanza prima di iniziare qualunque terapia antineoplastica ed assumere anticoncezionali efficaci per tutta la durata del trattamento.


Domande più frequenti up

Il mieloma richiede sempre un trattamento?
Non tutte le persone a cui viene diagnosticato un mieloma necessitano subito di una terapia. Poiché i trattamenti disponibili non sono in grado di guarire la malattia e presentano effetti collaterali, l’inizio della terapia può essere posticipato nei pazienti con mieloma asintomatico. Questi pazienti vengono tenuti sotto stretta osservazione con controlli clinici frequenti in modo da iniziare tempestivamente una terapia al manifestarsi dei primi sintomi.

Esistono diverse alternative terapeutiche? E come viene effettuata la scelta fra le diverse opzioni?
I notevoli progressi della ricerca sul mieloma hanno consentito di ampliare in modo considerevole le opzioni terapeutiche rispetto al passato. La scelta fra le diverse alternative terapeutiche tiene conto di numerosi fattori, quali la fase della malattia (esordio o recidiva), l’età del paziente, le condizioni generali e le eventuali patologie concomitanti, eventuali trattamenti precedenti, efficacia ed effetti collaterali delle precedenti terapie effettuate, esigenze specifiche del paziente. Nelle situazioni in cui vi sono diversi possibili approcci terapeutici, è fondamentale che il paziente sia informato dei potenziali vantaggi e svantaggi di ciascuna delle terapie proposte in modo da poter essere coinvolto nella decisione.

Mi è stato proposto di partecipare a una sperimentazione clinica, di che cosa si tratta?
Le sperimentazioni cliniche sono studi programmati che hanno lo scopo di testare l’efficacia e la tollerabilità di un nuovo farmaco oppure di confrontare fra di loro diversi trattamenti esistenti. In quest’ultimo caso lo studio è generalmente randomizzato, ovvero il paziente viene assegnato in modo casuale a uno dei trattamenti previsti dallo studio. Spesso, inoltre, la sperimentazione è condotta in doppio “cieco”, ovvero né il paziente né il medico sanno quale dei trattamenti in studio è stato assegnato al paziente. E’ bene ricordare che i farmaci sperimentali sono stati precedentemente testati in laboratorio e sugli animali (studi preclinici) prima di essere sperimentati nell’uomo (sperimentazioni cliniche). Le sperimentazioni cliniche vengono effettuate seguendo una prassi rigorosa, indicata in un “protocollo”. Tutti i pazienti arruolati in uno studio vengono monitorati attentamente. Il paziente ha la facoltà di ritirarsi dallo studio in ogni momento. A sua volta, il medico può decidere di sospendere la terapia sperimentale qualora ritenesse che gli effetti collaterali siano superiori ai possibili benefici. Le informazioni raccolte nel corso dello studio vengono analizzate da ricercatori esperti e contribuiscono a migliorare le possibilità di cura del mieloma.

Quanto dura la terapia?
La durata e le modalità di somministrazione della terapia sono diverse a seconda del tipo adottato. In linea generale, la durata minima della terapia è di sei mesi, mentre la durata massima è variabile. Alcuni dei nuovi farmaci vengono utilizzati in modo continuativo fino alla progressione della malattia, pertanto il trattamento può durare anche diversi anni.

Dovrò essere ricoverato?
Buona parte delle terapie oggi utilizzate nel mieloma possono essere somministrate in regime di Day Hospital o essere assunte a domicilio per via orale. Per i pazienti giovani candidati a procedura di autotrapianto deve essere preventivato un ricovero di alcuni giorni nella fase di mobilizzazione delle cellule staminali emopoietiche
. Successivamente, un ricovero di circa 20 giorni per la procedura di autotrapianto. In alcune fasi della malattia, inoltre, potrebbe rendersi necessario il ricovero per la gestione delle complicanze legate alla terapia o alla malattia.

Come risponderà la malattia alle cure?
I farmaci approvati per il mieloma sono stati testati in diverse sperimentazioni cliniche che ne hanno dimostrato l’efficacia e la tollerabilità. Il medico potrà quindi rispondere a questa domanda riportando i dati di efficacia di studi condotti su un grande numero di pazienti anche se, comunque, non è possibile sapere a priori come il singolo paziente risponderà al trattamento. Pertanto, vengono effettuate periodiche rivalutazioni durante e dopo la terapia per definirne l’efficacia. Nel caso in cui la risposta non sia soddisfacente, sono prese in considerazione le possibili alternative terapeutiche.

Si guarisce dal mieloma?
Le terapie oggi disponibili non consentono di ottenere la guarigione se non in qualche paziente fra quelli sottoposti a trapianto allogenico. L’impiego di questa procedura è tuttavia riservato, dati gli elevati rischi di complicanze, ai pazienti più giovani. Dal momento quindi che il mieloma multiplo colpisce solitamente persone in età più avanzata, questa terapia può essere proposta solo a una minoranza dei pazienti. L’obiettivo realistico delle terapie oggi a nostra disposizione è ottenere un controllo duraturo della malattia, preservando al tempo stesso una buona qualità di vita. In questo senso si può dire che il mieloma è una malattia curabile.

Qual è il decorso tipico del mieloma?
Solitamente il mieloma è una malattia indolente, ovvero una malattia che evolve lentamente. Tuttavia in alcuni casi, specie nelle fasi più avanzate della malattia, può assumere un comportamento più aggressivo.

Qual è la sopravvivenza dei pazienti con mieloma?
E’ doveroso premettere che il decorso della malattia è diverso da persona a persona, in funzione sia delle caratteristiche della malattia, sia della risposta alle terapie. Per tentare di rispondere ai legittimi interrogativi del paziente in merito alla prognosi, il medico deve avvalersi di dati statistici, che, sebbene molto utili, vanno sempre interpretati con molta cautela. Innanzitutto, i dati di sopravvivenza provengono necessariamente da studi datati almeno di qualche anno e quindi non possono tenere conto dei più recenti progressi terapeutici. Inoltre, ogni studio riguarda solo un sottogruppo specifico di pazienti e non comprende quindi mai la totalità dei pazienti con mieloma.

Durante la terapia devo seguire una dieta particolare?
Durante la terapia non è richiesto di seguire un regime alimentare particolare, ad eccezione del consiglio
di mantenere una buona idratazione, un moderato apporto di sale e l’astensione dagli alcolici. L’assunzione di cibi contenenti calcio non altera i livelli sierici di calcemia e l’assunzione di proteine non influisce sui valori della proteina monoclonale.

Quali sono i rischi se dimentico di assumere la terapia consigliata a domicilio?
La terapia domiciliare è in parte costituita da farmaci ad effetto antineoplastico (terapia steroidea, compresse di talidomide o lenalidomide), in parte da farmaci necessari per la profilassi degli effetti collaterali della terapia antineoplastica (antibiotici, antivirali, protezione gastrica, terapia antitrombotica). In entrambi i casi, la mancata assunzione di un farmaco per un breve tempo (uno, massimo due giorni) non pregiudica l’efficacia della terapia. In caso di tossicità gastrointestinale (es. diarrea o vomito) è necessario interrompere la terapia orale fino a risoluzione della complicanza.

Devo sospendere l’assunzione dei farmaci che normalmente assumevo a domicilio?
Questa problematica è particolarmente accentuata nel caso di pazienti anziani che quasi sempre assumono terapie per patologie concomitanti. E’ importante che il paziente comunichi allo specialista in maniera esauriente il nome ed il dosaggio delle terapie già in atto. Nella maggior parte dei casi tutta la terapia già in corso dovrà essere proseguita a dosaggio invariato. Sarà compito del medico segnalare se sono necessarie modifiche o indirizzare il paziente allo specialista di riferimento se comparissero problemi.

Potrò continuare a lavorare?
La possibilità di continuare a lavorare non è solo una necessità derivante da esigenze di tipo economico, ma anche un modo per preservare la propria indipendenza e per mantenere interessi e contatti sociali. L’esclusione dall’attività lavorativa pertanto può avere ripercussioni non solo economiche ma anche psicologiche sul paziente. Sebbene la decisione dipenda strettamente dal tipo di terapia cui il paziente deve essere sottoposto e dalle caratteristiche dell’attività lavorativa, in linea generale in corso di terapia sono sconsigliate le attività lavorative che comportano un elevato impegno fisico (es. lavori manuali ) o la permanenza in ambienti affollati (per l’aumentato rischio infettivo).

Posso fare attività fisica?
La maggiore preoccupazione per i pazienti con mieloma rispetto all’attività fisica è legata alla fragilità ossea che caratterizza spesso questa malattia. Per questo sono generalmente sconsigliate le attività fisiche potenzialmente traumatiche (es. cavalcare, sciare, ecc.). Viceversa, una attività fisica leggera e sostanzialmente priva di rischi traumatici, quale camminare, nuotare, andare in bicicletta, fare yoga non solo non sono controindicate, ma possono contribuire a mantenere un buon trofismo muscolare e osseo. Se per un po’ di tempo, a causa della malattia o delle terapie, non è stato possibile svolgere esercizio fisico, la ripresa dell’attività deve essere graduale.

L’impatto della malattia sul paziente e sui familiari up

L’impatto della malattia sul paziente

La malattia con il suo significato di importante stress emozionale è in grado di attivare nei pazienti una serie di reazioni psicologiche che si esprimono sotto forma di fenomeni di attivazione biologica, di vissuti soggettivi e di reazioni comportamentali. Le reazioni emotive più comuni alla malattia sono:

preoccupazione ansiosa, caratterizzata da elevati livelli di angoscia con ripercussioni sulla qualità della vita del paziente
sconforto e disperazione, un senso di sconfitta ed impotenza. Questi vissuti depressivi sono accompagnati spesso da scarsa collaborazione alla terapia
spirito combattivo, un atteggiamento di fiducia nelle proprie capacità al fine di fronteggiare e sconfiggere la malattia

Per un numero rilevante di persone la malattia non è solo un evento negativo che costringe a riconsiderare la propria vita ma anche un’opportunità di maturazione e di rafforzamento personale. Le persone che riconoscono questa opportunità di sviluppo e crescita come esito della lotta personale ingaggiata contro la malattia mostrano una maggiore capacità di adattamento sia dal punto di vista del benessere personale sia nel contesto sociale di vita, tutte dimensioni che concorrono ad una migliore risposta al processo di cura.

I meccanismi di difesa sono modalità automatiche di risposta che servono a salvaguardare gli equilibri psicologici della persona malata ed ad affrontare lo stress della malattia, degli interventi terapeutici e della degenza ospedaliera. Lo stile difensivo è la variabile principale che influenza le modalità di adattamento del paziente alla malattia.

Per grandi linee, i più frequenti e significativi meccanismi di difesa messi in atto dal paziente sono:

negazione- evitamento (Non ho nessuna malattia), il paziente si comporta come se i sintomi della malattia non ci fossero. Gli affetti e le emozioni legate alla malattia ed al suo riconoscimento vengono negati e non hanno quindi possibilità di esprimersi. Il paziente può arrivare anche a rifiutare le cure
atteggiamento fatalistico (Quel che sarà, sarà) con tendenza alla passività ed all’assenza di opposizione alla malattia
spostamento (Perché proprio a me?). Il paziente risponde alla malattia come se fosse un attacco dall’esterno. Atteggiamento ostile verso l’altro, diffidenza ed atteggiamento rivendicativo difficile da spiegare

L’impatto della malattia sulla famiglia

Poiché le terapie oggi disponibili per il mieloma non richiedono, se non in alcune fasi della malattia, il ricovero in ospedale, il paziente vive la sua malattia prevalentemente al proprio domicilio. Se questo da un lato è positivo, perché consente di non stravolgere le sue abitudini di vita, dall’altro può comportare un lavoro aggiuntivo per i familiari definiti con termine inglese “caregiver”. Sebbene curare un familiare malato sia considerato un compito naturale, essere un caregiver può diventare un vero e proprio lavoro, specie se il malato necessita di molta assistenza. I compiti del caregiver vanno dal supporto emotivo (ascoltare e fare compagnia al paziente), al trasporto del paziente in ospedale per le visite e la terapia, all’assistenza nelle attività quotidiane in cui il paziente può non essere temporaneamente autosufficiente (es. provvedere alla propria igiene personale), fino alla prestazione di cure infermieristiche (es. somministrazione di medicinali). Se a tutto questo si aggiungono le incombenze legate all’attività lavorativa, e alla gestione della casa e degli altri familiari, non è difficile comprendere come la persona che assume il ruolo di caregiver possa sentirsi sopraffatta dall’aumento delle responsabilità e dei compiti a cui assolvere.

Conseguenze psicologiche nelle famiglie di individui affetti da mieloma

Come in ogni gruppo familiare nel quale uno dei membri venga colpito da una patologia grave, si assiste ad una serie di ricadute psicologiche tipiche che colpiscono in genere i familiari del malato.

Queste possono essere suddivise in due categorie:

  1. effetti riguardanti il mondo interiore della persona colpita da stress familiare acuto

  2. effetti riguardanti il comportamento della persona colpita da stress

Negli effetti riguardanti il mondo interiore si collocano tutte le conseguenze psicoemotive che un evento del genere può scatenare. In genere, esse riguardano alcuni processi psichici fra i quali il più frequente è l’Identificazione. La persona che vive accanto al malato si immedesima nella sua condizione; questo fenomeno psicologico generale nella specie umana presiede ai legami affettivi ed all'apprendimento. In casi particolari tutto ciò può comportare conseguenze patologiche quali:

  1. disturbi psicosomatici

  2. ipocondria (allarme eccessivo sulla propria salute)

  3. varie forme depressive

  4. difese inconsce patologiche

    negazione (non e' una cosa grave, non mi riguarda)
    formazione reattiva onnipotentemente riparativa (dedicherò tutto il mio tempo a lui/lei)

Agli effetti riguardanti il comportamento appartengono vari disturbi del comportamento riassumibili in generale nella restrizione dell'investimento sulla realtà.

Tutto ciò comporta una serie di problemi di natura sociale che devono essere affrontati al fine di evitare che la malattia allarghi l'area delle proprie conseguenze sia in termini epidemiologici sia in termini di costo sociale.

Sappiamo bene che il contesto in cui viene a trovarsi una persona malata può essere estremamente eterogeneo, in funzione soprattutto dell’esistenza o meno di una “rete di sostegno”. Pur non volendo avere la pretesa di entrare nel merito delle singole situazioni personali, vi sono alcuni suggerimenti generali che possono essere utili:

Chiedere aiuto. Chiunque sia la persona che assume il ruolo di principale caregiver per il paziente, non è pensabile che svolga da solo tutte le mansioni che ciò implica. Questo vale specialmente per le persone che hanno un lavoro fuori casa ed altri familiari da accudire. Una volta stabilite le necessità del paziente (es. frequenza degli accessi in ospedale, necessità di assistenza per lo svolgimento di alcune attività quotidiane, ecc.), il caregiver potrà individuare alcune attività che possono essere delegate ad altri e individuare le persone (altri familiari, amici, figure professionali) che possono dare un contributo. Chiedere aiuto può essere difficile e talora imbarazzante, ma troverete sicuramente attorno a voi qualcuno che sarà felice di potervi aiutare.

Stabilire delle priorità. Per riuscire a fronteggiare l’aumento dei compiti che derivano dalla gestione di un familiare malato, può essere d’aiuto stabilire delle priorità, dando la precedenza alle cose più importanti e tralasciando temporaneamente le altre. Diventare un caregiver richiede necessariamente una revisione dei propri ritmi di vita e la ricerca di una semplificazione delle attività che hanno importanza secondaria.

Trovare del tempo per se stessi. Il rischio che corrono tutte le persone che assistono un familiare bisognoso è quello di essere assorbiti a tal punto da questo nuovo ruolo da trascurare se stessi. Spesso, oltre che per mancanza di tempo, il caregiver rinuncia a coltivare i propri interessi personali perché prova un senso di colpa nei confronti del paziente. Qualunque sia la motivazione, ignorare a lungo i propri bisogni può indurre nel caregiver uno stato di esaurimento fisico e mentale, che può pregiudicare la possibilità di continuare ad assistere efficacemente la persona malata. Ritagliarsi un po’ di tempo per se stessi non è solo utile, ma diventa indispensabile affinché il caregiver possa mantenere un buono stato di salute psico-fisica.

Imparare a riconoscere le proprie emozioni. Quando una persona si ammala, si tende a concentrare su di lui tutta l’attenzione, dimenticando talora che la malattia ha un impatto emotivo importante anche sulla sua famiglia. Sentimenti come la depressione sono del tutto comprensibili soprattutto nella fase immediatamente successiva alla comunicazione della diagnosi. Esiste un tempo, variabile da persona a persona, necessario per accettare la nuova situazione ed i cambiamenti che questa impone alla propria vita. Considerando che la famiglia si trova a fronteggiare una situazione nuova e sconosciuta, è del tutto normale che si possa provare ansia. Chiedere informazioni ai medici, condividere la propria esperienza con chi ha vissuto o sta vivendo situazioni analoghe, cercare informazioni su riviste specializzate o su internet aiuta a conoscere meglio la malattia e può quindi aiutare a ridimensionare alcune paure.

Cosa offre l’Ematologia di Pavia al paziente con Mieloma? up

L’Ematologia di Pavia dispone di una équipe di ematologi specializzati nella diagnosi e nelle terapie avanzate del mieloma. Conduce inoltre studi sui nuovi farmaci e sulle nuove modalità di cura per il mieloma

L’Ematologia di Pavia offre:

♦ Ambulatori dedicati, con medici specializzati sul mieloma
Tutti gli esami di laboratorio e strumentali per la diagnosi del mieloma, la sua stadiazione ed il follow-up (diagnostica citologica ed istopatologica, citogenetica, esami immunologici, esami molecolari, TC, PET, Risonanza magnetica)
Accesso ai più aggiornati metodi di terapia (terapia con nuovi farmaci, mobilizzazione, raccolta e conservazione di cellule staminali)
Terapia ad alte dosi con autotrapianto di cellule staminali
Trapianto allogenico di cellule staminali

Prof. Mario Cazzola, Direttore
Segreteria 0382-503595

Dott. Alessandro Corso
Day Hospital 0382-503007

Dott. Silvia Mangiacavalli
Day-Hospital 0382-503007

Dott. Lara Pochintesta
Day Hospital 0382-503007

Dott. Federica Cocito
Day-Hospital 0382-503007

Dott. Alessandra Pompa
Day Hospital 0382-503007

Per le varie comunicazioni (richiesta di informazioni, prenotazioni, ecc.) vi è una casella di posta elettronica:
gammopatiemonoclonali*at*smatteo.pv.it
(misura anti-spam: per utilizzare l'indirizzo, copiarlo e sostituire il simbolo @ alla stringa *at* )

Riferimenti utili: www.myeloma.org, www.myeloma-euronet.org