Leucemia Mieloide Acuta

COS’È
COME CI SI AMMALA
CLASSIFICAZIONE
SINTOMI
DIAGNOSI ED ESAMI
TERAPIA
DECORSO DELLA MALATTIA
VIVERE CON LA LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA
RICERCA
DOMANDE FREQUENTI

COS’È

La leucemia mieloide acuta è un tumore causato dalla moltiplicazione incontrollata di una delle cellule immature presenti nel midollo osseo. A differenza di altri tumori, la leucemia mieloide acuta si sviluppa molto rapidamente: per questo si definisce “acuta”.
La leucemia mieloide acuta è la seconda leucemia più diffusa (rappresenta circa il 26% del totale) e si stima che colpisca ogni anno in Italia circa 2.100 persone. Colpisce soprattutto gli anziani (sopra i 60 anni) ma può svilupparsi anche nei bambini.

COME CI SI AMMALA

Il midollo osseo presente all'interno delle nostre ossa contiene cellule immature chiamate blasti, dalle quali si sviluppano tutte le cellule del sangue. Normalmente, i blasti proseguono nella loro maturazione e si spostano nel sangue, diventando globuli bianchi, piastrine o globuli rossi.
Nella leucemia mieloide acuta un particolare tipo di blasto (chiamato blasto mieloide o mieloblasto) subisce una trasformazione tumorale, che gli impedisce di completare il proprio sviluppo e lo spinge a moltiplicarsi in maniera eccessiva: i blasti tumorali si accumulano nel sangue e nel midollo osseo dei pazienti, formando la leucemia.

La trasformazione tumorale dei blasti mieloidi è causata da alterazioni del DNA chiamate mutazioni. Spesso queste mutazioni coinvolgono grandi porzioni di DNA (chiamate cromosomi) e prendono quindi il nome di alterazioni cromosomiche.
Le alterazioni cromosomiche più frequenti nella leucemia mieloide acuta si chiamano traslocazioni, e consistono in uno scambio di DNA tra due cromosomi o tra due parti di uno stesso cromosoma.

Alcune forme di leucemia mieloide acuta vengono definite secondarie, perché derivano da malattie del sangue preesistenti (già caratterizzate da blasti mieloidi anormali e danneggiati) o si sviluppano in seguito a esposizione a sostanze chimiche (come il benzene), radiazioni (es. radioterapia) o farmaci chemioterapici.
Tuttavia, nella grande maggioranza dei casi, le cause della trasformazione tumorale sono sconosciute, e la malattia si definisce primaria.

CLASSIFICAZIONE

Le leucemie mieloidi acute vengono classificate dall'Organizzazione Mondiale della Sanità in base alla presenza di particolari mutazioni nel DNA delle cellule leucemiche:
- leucemie con traslocazione tra i cromosomi 8 e 21, che coinvolge i geni AML1 e ETO;
- leucemie con alterazioni del cromosoma 16 che coinvolgono i geni CBFbe MYH11;
- leucemie con traslocazione tra i cromosomi 9 e 11, che coinvolge i geni MLLT3 e MLL;
- leucemie con traslocazione tra i cromosomi 6 e 9, che coinvolge i geni DEK e NUP214;
- leucemie con alterazioni del cromosoma 13, che coinvolgono i geni RPN1 e EVI1;
- leucemie con traslocazione tra i cromosomi 1 e 22, che coinvolge i geni RBM15 e MKL1 (in questo caso la malattia prende il nome di leucemia acuta megacarioblastica);
- leucemie con traslocazione tra i cromosomi 15 e 17, che coinvolge i geni PML e RARa (in questo caso la malattia prende il nome di leucemia acuta promielocitica);
- leucemie con mutazioni nel gene CEBPA;
- leucemie con mutazioni nel gene NPM1;
Alcune di queste mutazioni possono influenzare il decorso della malattia e la scelta della terapia più adatta: per questo la classificazione genetica delle leucemie mieloidi acute è molto importante.

Le leucemie mieloidi acute che non presentano nessuna delle mutazioni conosciute vengono classificate sulla base delle caratteristiche morfologiche e di superficie delle cellule leucemiche.

SINTOMI

I sintomi della leucemia mieloide acuta sono dovuti all’eccessiva crescita delle cellule leucemiche, che occupano il midollo osseo e ne impediscono il funzionamento.
Normalmente, il midollo osseo produce le cellule del sangue necessarie all’organismo: globuli rossi, piastrine e globuli bianchi. La malattia ostacola la produzione di queste cellule, riducendone la quantità.
La carenza di globuli rossi causa anemia e quindi pallore, debolezza, affaticabilità, tachicardia.
La carenza di piastrine può portare a emorragie (cioè perdite di sangue) alla pelle e alle mucose (per esempio alle gengive). In alcuni casi si possono avere anche emorragie gravi.
La carenza di globuli bianchi sani (non leucemici) riduce le difese immunitarie e aumenta il rischio di infezioni. Anche le cellule leucemiche sono globuli bianchi, ma non sono in grado di svolgere le loro normali funzioni e di proteggere il corpo dalle infezioni.

Le cellule leucemiche possono infiltrarsi anche in altri organi causando, a seconda della parte colpita, un ingrossamento del fegato, della milza, dei linfonodi, delle gengive, etc.
A volte le cellule tumorali riescono a penetrare nel sistema nervoso (cioè nel cervello o nella spina dorsale). In questo caso, si possono avere paralisi che interessano il viso o gli organi di senso, vomito e rallentamento del battito cardiaco.

Le sostanze infiammatorie prodotte dalle cellule leucemiche possono causare febbre, dolori alle ossa, alle articolazioni e ai muscoli, sudorazione abbondante e perdita di peso.

DIAGNOSI ED ESAMI

Per diagnosticare una leucemia mieloide acuta si utilizzano vari tipi di esami del sangue e del midollo osseo. Il sangue viene raccolto con un normale prelievo; il midollo osseo invece viene prelevato con una siringa dalle ossa del bacino, in anestesia locale.
Le analisi più importanti per la diagnosi sono:
- l’emocromo, che misura i vari tipi di cellule presenti nel sangue;
- l’osservazione al microscopio delle cellule del sangue e del midollo osseo, che permette di contare le cellule leucemiche e di identificarne la struttura;
- le analisi del sangue che misurano il funzionamento degli organi, per capire se e quali organi sono stati danneggiati dalla malattia;
- i test che misurano il metabolismo del tumore, e quindi la sua velocità di crescita;
- i test di coagulazione del sangue.
Per studiare più in dettaglio le cellule leucemiche si usano metodi di analisi più sofisticati:
- l’analisi immunofenotipica serve a identificare le proteine presenti sulla superficie delle cellule leucemiche. In questo modo, ad esempio, è possibile capire se la leucemia deriva da un blasto mieloide;
- l'analisi dei cromosomi e le analisi molecolari permettono di identificare i danni al DNA, e aiutano a prevedere l’evoluzione della malattia e a scegliere la terapia più adatta; inoltre, queste analisi rappresentano lo strumento più sensibile per la quantificazione delle cellule leucemiche.

Se si sospetta che la leucemia sia penetrata nel sistema nervoso, è necessario effettuare una rachicentesi, cioè un prelievo del liquido che scorre all’interno del sistema nervoso, chiamato liquido cefalo-rachidiano. Il liquido cefalo-rachidiano viene prelevato con una siringa dalla parte inferiore della spina dorsale, all’altezza delle vertebre lombari. Questa parte della spina dorsale non contiene nervi, quindi la rachicentesi non comporta nessun rischio di paralisi. In alcuni casi, dopo la rachicentesi i pazienti soffrono di mal di testa anche intenso, che però è solo temporaneo.

TERAPIA

Il trattamento della leucemia mieloide acuta ha due obiettivi:
- eliminare le cellule leucemiche, usando la chemioterapia;
- prevenire e limitare le complicazioni dovute alla chemioterapia e alla malattia (terapia di supporto). La terapia di supporto comprende ad esempio farmaci antibiotici, antivirali e antifungini per prevenire le infezioni; trasfusioni di globuli rossi per trattare l'anemia, e di piastrine per ridurre il rischio di emorragie; e trattamenti che proteggono i reni, sovraccaricati dallo smaltimento dei prodotti derivati dalle cellule leucemiche.

Il primo obiettivo della chemioterapia è riportare alla normalità il numero di blasti presenti nel sangue e nel midollo osseo (remissione completa). Questa fase di induzione della remissione dura circa un mese; la terapia viene somministrata per infusione (flebo). Nei pazienti anziani o in condizioni di salute compromesse, la chemioterapia viene somministrata a dosi ridotte.

La remissione completa però non implica l’eliminazione totale della malattia. Una piccola quantità di cellule leucemiche (malattia minima residua), identificabile solo con gli strumenti di misurazione più avanzati (come le analisi del DNA o l’analisi immunofenotipica), può persistere e causare una ricaduta. Per eliminare le cellule leucemiche sopravvissute alla prima fase del trattamento, e quindi particolarmente resistenti, si procede con una seconda fase della terapia, più aggressiva della precedente, chiamata fase di consolidamento. La fase di consolidamento dura circa tre mesi e comprende tre cicli di chemioterapia, che vengono somministrati per infusione (flebo).

In caso di leucemia ad alto rischio di ricaduta, e se il paziente ha meno di 70 anni, può essere opportuno effettuare, in fase di consolidamento, un trapianto di cellule staminali da donatore (trapianto allogenico).
Questo permette di usare una chemioterapia molto potente (chemioterapia di condizionamento) che distrugge tutte le cellule del midollo osseo, sia quelle leucemiche che quelle sane. Dopo la chemioterapia, le cellule staminali trapiantate ripopolano il sangue e il midollo osseo del paziente con cellule sane e funzionanti. Inoltre, il nuovo sistema immunitario, formatosi dalle cellule staminali trapiantate, può aiutare a eliminare la malattia riconoscendo le cellule leucemiche residue e distruggendole.
Le cellule staminali da trapiantare possono essere prelevate da un familiare del paziente o da una persona estranea, o provenire da una banca di cordoni ombelicali.

Se la malattia è resistente alla terapia di induzione, o se si ripresenta dopo la chemioterapia (recidiva), si utilizza un trattamento di seconda linea, composto da una diversa combinazione di farmaci chemioterapici. In questi casi, se è disponibile un donatore compatibile e il paziente ha meno di 70 anni, si consiglia di effettuare un trapianto di cellule staminali.

Esistono anche molti farmaci sperimentali (non ancora approvati) per il trattamento della leucemia mieloide acuta. Questi farmaci vengono utilizzati solo in pazienti selezionati, e solo nell'ambito di studi clinici controllati.

Leucemia promielocitica acuta.
La leucemia promielocitica acuta è una forma di leucemia mieloide acuta caratterizzata da una specifica mutazione del DNA: una traslocazione tra i cromosomi 15 e 17 che da origine alla proteina tumorale PML-RARa. La proteina PML-RARaspinge i blasti mieloidi a rimanere immaturi e a moltiplicarsi, ed è sufficiente a trasformarli in cellule leucemiche.
Per il trattamento di questo tipo di leucemia si utilizza l'acido trans-retinoico, una sostanza naturale, normalmente presente in piccole quantità all'interno del nostro corpo. Alle dosi elevate utilizzate per la terapia, l'acido trans-retinoico si lega alla proteina PML-RARa, distruggendola. Questo permette in molti casi di "riparare" il difetto genetico delle cellule leucemiche e di riportarle alla normalità.
L'acido trans-retinoico, associato alla chemioterapia, permette in molti casi di ottenere una guarigione. In alcuni pazienti a basso rischio è possibile anche fare a meno della chemioterapia utilizzando, in combinazione con l'acido trans-retinoico, un altro farmaco capace di distruggere la proteina PML-RARa, chiamato arsenico triossido.

La terapia della leucemia promielocitica acuta è composta da due fasi:
- fase di induzione della remissione, che ha l'obiettivo di riportare alla normalità il numero di blasti presenti nel sangue e nel midollo osseo (remissione completa);
- fase di consolidamento, il cui scopo è eradicare le cellule leucemiche sopravvissute alla prima fase (malattia minima residua), identificabili solo con i metodi di misurazione più avanzati (es. esami del DNA);

Se la leucemia promielocitica acuta si ripresenta dopo il trattamento (recidiva), si procede con una terapia di seconda linea, che consiste nell'utilizzo di acido trans-retinoico associato a chemioterapia o arsenico.

DECORSO DELLA MALATTIA

Il decorso della leucemia mieloide acuta dipende da vari fattori.
Età e stato di salute. I pazienti più giovani e in condizioni di salute migliori hanno un decorso della malattia più favorevole rispetto agli altri, perché in questi pazienti la terapia può essere più aggressiva ed efficace, e in genere funziona meglio e causa meno complicanze.
Qualità della risposta al trattamento di induzione, che dipende dalla sensibilità delle cellule leucemiche ai farmaci. Per ottenere una guarigione, è necessario innanzitutto riportare alla normalità il numero di blasti nel sangue e nel midollo osseo (remissione completa), e poi eradicare le cellule leucemiche residue (malattia minima residua), identificabili grazie alle loro specifiche mutazioni genetiche. Inoltre, più rapidamente si raggiungono questi obiettivi terapeutici, migliori sono le prospettive per il paziente.
Mutazioni genetiche. I pazienti affetti da leucemia mieloide acuta possono essere classificati in diverse categorie di rischio sulla base delle mutazioni genetiche presenti nelle cellule leucemiche:
- le leucemie che presentano alterazioni del cromosoma 16, traslocazione tra i cromosomi 15 e 17 (leucemia promielocitica acuta) o traslocazione tra i cromosomi 8 e 21 sono considerate a basso rischio, così come le leucemie che presentano doppia mutazione del gene CEBPA o mutazioni nel gene NPM1 (in assenza di mutazioni nel gene FLT3).
- le leucemie che presentano mutazioni nel gene FLT3 sono considerate a rischio intermedio-alto;
- le leucemie caratterizzate da alterazioni dei cromosomi 3, 5 o 7 sono considerate ad alto rischio;
- tutte le altre forme della malattia sono classificate come a rischio intermedio.
La categoria di rischio influenza le scelte terapeutiche: per esempio, il trapianto di midollo osseo in prima remissione è indicato solo nei pazienti ad alto rischio e in alcuni pazienti a rischio intermedio, ma non nei pazienti a basso rischio.

VIVERE CON UNA LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA

La diagnosi di leucemia mieloide acuta causa notevoli cambiamenti nella vita di una persona.
Subito dopo la diagnosi comincia la chemioterapia, che si articola in due fasi.
La fase di induzione della remissione dura circa 3-4 settimane e richiede il ricovero in ospedale. La chemioterapia viene somministrata per infusione (flebo), per non più di 7 giorni. Successivamente, il paziente rimane ricoverato per poter ricevere le terapie di supporto, che consistono principalmente nella trasfusione di globuli rossi e piastrine, e nel trattamento di eventuali infezioni.
Se dopo la prima fase della terapia si riesce a ottenere una remissione completa (eliminazione delle cellule leucemiche dal sangue e dal midollo osseo), il paziente passa alla seconda fase della terapia, quella di consolidamento. Anche la fase di consolidamento richiede il ricovero in ospedale, ma per periodi più brevi. Il trattamento comprende un massimo di 3 cicli di chemioterapia somministrati a distanza di un mese l'uno dall'altro, per infusione.
Se si presentano complicazioni o se lo stato di salute del paziente peggiora, il tempo necessario a completare le due fasi della terapia può allungarsi.

Durante o al termine della terapia di consolidamento, i pazienti con una leucemia mieloide acuta ad alto rischio, di età inferiore a 70 anni, in buone condizioni cliniche e per i quali è disponibile un donatore compatibile, ricevono un trapianto di cellule staminali da donatore (trapianto allogenico). Nelle settimane che precedono il trapianto, i pazienti sono molto esposti al rischio di infezioni: per questo sono ricoverati in camere sterili e possono ricevere solo un numero limitato di visite.

Completata la terapia, inizia una fase di osservazione, durante la quale il paziente deve presentarsi a intervalli regolari in ospedale, per effettuare dei prelievi di midollo osseo di controllo.

In caso di recidiva, cioè se ricompare la malattia, il paziente viene nuovamente ricoverato e ricomincia la chemioterapia. Se si riesce a ottenere una seconda remissione completa, e se le condizioni del paziente lo permettono, si effettua un trapianto di cellule staminali da donatore.

Effetti collaterali delle terapie
Chemioterapia. La chemioterapia è un trattamento citotossico, che uccide preferenzialmente le cellule che si riproducono rapidamente, come le cellule leucemiche. Anche alcune delle normali cellule del corpo sono sensibili alla chemioterapia, soprattutto quelle che formano i capelli, quelle che rivestono l’apparato digerente e le stesse cellule del sangue.
Per questo la chemioterapia porta molto spesso alla perdita dei capelli (che però ricrescono qualche mese dopo l’interruzione della terapia) e può causare nausea (che può essere controllata con opportuni farmaci), infiammazione della bocca e disturbi intestinali (diarrea, costipazione).
L’eliminazione delle cellule del sangue dovuta alla chemioterapia aumenta il rischio di emorragie e di infezioni e causa un senso di spossatezza. Per combattere questi sintomi si usano trasfusioni di cellule del sangue (globuli rossi, piastrine), e farmaci antibiotici o antifungini.

Acido trans-retinoico. Gli effetti collaterali dell'acido trans-retinoico sono di solito di breve durata e facilmente controllabili. Tra questi ci sono secchezza della pelle e delle mucose, mal di testa, nausea, vomito, dolori alle ossa, alle articolazioni e ai muscoli, alterazione dei valori epatici.
Raramente, il trattamento con acido trans-retinoico causa una sindrome caratterizzata da gravi sintomi: febbre, insufficienza respiratoria, infiltrazione polmonare, versamento pleurico e pericardico, insufficienza renale, scompenso cardiaco. Questa sindrome può essere prevenuta, ed è possibile curarla utilizzando corticosteroidi ad alte dosi. In casi estremi, è possibile sospendere la somministrazione di acido trans-retinoico.

Trapianto di cellule staminali da donatore (trapianto allogenico). Le cellule staminali ricevute da un donatore possono scatenare nel corpo del paziente una reazione immunitaria che prende di mira i tessuti sani (come il fegato, l’intestino e la pelle). La reazione causa un’infiammazione che danneggia gli organi colpiti, e può manifestarsi subito dopo il trapianto (reazione acuta) o a distanza di mesi o anni (reazione cronica).
I sintomi della reazione includono ittero (cioè ingiallimento della pelle e del bianco degli occhi), diarrea (a volte accompagnata da dolori addominali) e irritazione della pelle, che può infiammarsi e arrossarsi se la reazione è acuta, o diventare secca, poco elastica e scura in caso di reazione cronica.
A volte i sintomi sono molto lievi o addirittura assenti, ma in alcuni casi possono prendere una forma grave e avere un notevole impatto sulla qualità della vita dei pazienti.
Tuttavia, la reazione immunitaria causata dal trapianto contribuisce a combattere la leucemia, perché attacca e distrugge le cellule leucemiche eventualmente ancora presenti nel corpo.

RICERCA

Per sapere quali studi clinici sulla leucemia mieloide acuta sono attivi presso la Clinica Ematologica di Pavia, cliccare qui.

DOMANDE FREQUENTI

Si guarisce da questa malattia?
Circa il 30-40% degli adulti sotto i 60 anni affetti da leucemia mieloide acuta guariscono. Per i pazienti anziani (sopra i 60 anni) la percentuale di guarigione è di circa il 5-10%.

La leucemia mieloide acuta è una malattia ereditaria?
Generalmente, no. Tuttavia, una piccola percentuale dei casi di leucemia mieloide acuta possono essere causati da mutazioni genetiche ereditate dai genitori.

Devo far fare particolari esami ai miei figli?
Di norma, no. Nei rari casi nei quali la malattia ha una causa ereditaria riconosciuta, può essere necessario effettuare delle analisi genetiche sui familiari a rischio.

E’ una malattia contagiosa?
No, non può essere trasmessa ad altre persone.

L’alimentazione influisce?
No, non c’è nessuna relazione tra il cibo e la comparsa, l’evoluzione o la recidiva della leucemia mieloide acuta.

L’esposizione a radiazioni o a particolari sostanze influisce sulla comparsa della malattia?
Le radiazioni e la radioterapia, così come alcuni farmaci antitumorali e il benzene, possono aumentare il rischio di ammalarsi di leucemia mieloide acuta.

Posso avere rapporti sessuali duante il periodo di chemioterapia?
Si, ma visto che i farmaci utilizzati possono causare malformazioni al feto, bisogna evitare assolutamente la possibilità di una gravidanza utilizzando metodi contraccettivi efficaci; è consigliato l'uso dei preservativi, che riducono anche la possibilità di trasmissione di eventuali infezioni.

Quanto dura la terapia?
Se il paziente non richiede un trapianto, la durata della terapia è di circa 4 mesi. In caso di trapianto, bisogna considerare 1 mese in più per il ricovero in camera sterile. Inoltre, per almeno 3 mesi dopo il trapianto, il paziente deve sottoporsi a controlli molto frequenti (anche due volte alla settimana).

Posso andare a lavorare mentre faccio la terapia?
No. Durante il trattamento sono richiesti lunghi ricoveri in ospedale; inoltre, le conseguenze della malattia e del trattamento non permettono in genere di praticare lavori che richiedano uno sforzo fisico. Bisogna anche evitare la permanenza in luoghi di lavoro affollati, a causa dell’alto rischio di infezioni.

Altri pazienti hanno utilizzato le stesse cure che mi state proponendo? Con quali risultati?
A meno che il paziente partecipi a uno studio clinico (sperimentazione), per la terapia si utilizzano sempre farmaci già approvati, testati su altri pazienti in studi clinici e nella pratica clinica. La risposta al trattamento è variabile e dipende dalle caratteristiche del paziente, come l’età, lo stato di salute e i fattori di rischio.

Durante la terapia devo seguire una dieta precisa?
No, ma è meglio non abusare di alimenti troppo grassi (insaccati, fritture, etc.), limitare i dolci ed evitare il consumo di alcol.

Che vantaggi ho a partecipare a una sperimentazione?
La sperimentazione permette al paziente di accedere a terapie che altrimenti non potrebbero essere utilizzate. L’efficacia delle terapie sperimentali non è provata, quindi non è possibile conoscerne in anticipo i risultati.

Le possibilità di terapia sono uguali dappertutto?
Anche se in generale il trattamento è standard, alcuni tipi di terapia (come il trapianto di cellule staminali da donatore) non sono disponibili in tutti gli ospedali. Inoltre, alcune terapie sperimentali, sia per il trattamento di prima linea che per il trattamento delle ricadute, possono essere disponibili solo in alcuni centri.

Posso fare la vaccinazione antinfluenzale?
Si sconsiglia di effettuare vaccinazioni durante il trattamento, perché potrebbero essere inefficaci. Per funzionare, infatti, i vaccini richiedono un sistema immunitario in buone condizioni, mentre il sistema immunitario dei pazienti affetti da leucemia mieloide acuta è debilitato a causa della malattia e della terapia.

Posso andare al mare/ montagna e prendere il sole?
Si, ma è meglio non esporsi al sole e usare sempre creme a protezione totale. L’esposizione al sole durante il periodo di chemioterapia può causare reazioni cutanee importanti.

Posso integrare la terapia con cure omeopatiche/erboristiche?
Per evitare la possibilità che altre sostanze interagiscano con la terapia in corso, è meglio consultare lo specialista prima di prendere qualsiasi prodotto.