Neoplasie Mieloproliferative

Policitemia Vera (PV), Trombocitemia Essenziale (TE), Mielofibrosi Primaria (PMF)

COS’È
COME CI SI AMMALA
CLASSIFICAZIONE
SINTOMI
DIAGNOSI ED ESAMI
DECORSO DELLA MALATTIA
VIVERE CON UNA NEOPLASIA MIELOPROLIFERATIVA
RICERCA
DOMANDE FREQUENTI

COSA SONO

Le Neoplasie Mieloproliferative (MPN) costituiscono una delle cinque categorie delle neoplasie mieloidi secondo la classificazione dell'organizzazione mondiale della sanità (WHO). Al loro interno vi è un sottogruppo costituito dalle MPN Philadelphia-negative, che include la Policitemia Vera (PV), la Trombocitemia Essenziale (TE), la Mielofibrosi Primaria (PMF) e la Mielofibrosi Primaria in fase prefibrotica. Tali disordini sono patologie neoplastiche, che colpiscono le cellule staminali emopoietiche, ossia le cellule midollari progenitrici dei globuli bianchi, dei globuli rossi e delle piastrine circolanti nel sangue periferico. Si caratterizzano per una emopoiesi clonale, in quanto gli elementi delle tre serie maturative midollari (granulocitaria, eritrocitaria e megacariocitaria) derivano tutti da una stessa cellula progenitrice emopoietica, che ha acquisito una o più mutazioni genetiche che le conferiscono un vantaggio proliferativo, con un eccesso di produzione di elementi cellulari appartenenti a una o più linee fra le tre sopracitate. In particolare, nella PV, la proliferazione eritroide è predominante e determina un aumento numerico dei globuli rossi nel sangue periferico; nel 50% dei pazienti può essere documentata anche la proliferazione piastrinopoietica e granulocitopoietica, causa di incremento rispettivamente delle piastrine e dei leucociti. La TE è, invece, caratterizzata da una proliferazione persistente e incontrollata della serie megacariocitaria, la linea midollare che produce le piastrine. Nella PMF si osserva l'incremento prevalente della serie mieloide e megacariocitaria; nella fase conclamata della malattia, tale proliferazione si associa a fibrosi midollare reattiva e a emopoiesi extramidollare, a carico principalmente di milza e fegato.
Si tratta di patologie rare, che possono colpire ogni fascia di età, ma con incidenza crescente. L'incidenza in Europa è stimata pari a 1.8 casi/100.000 persone-anno. In dettaglio, l'incidenza della Policitemia Vera varia fra 0.7 e 2.6 casi/100.000 abitanti per anno, con età mediana alla diagnosi di 60 anni e predilezione per il sesso maschile; l'incidenza della Trombocitemia Essenziale varia fra 0.6 e 2.5 casi/100.000 abitanti per anno, colpisce generalmente pazienti di età superiore ai 50 anni, ma presenta un picco di incidenza fra le giovani donne, intorno ai 30 anni; l'incidenza della Mielofibrosi Primaria varia fra 0.25 e 1.5 casi/100.000 abitanti per anno, anch'essa con frequenza crescente con l'avanzare dell'età, senza apparenti differenze di sesso.

COME CI SI AMMALA - BASI MOLECOLARI DELLE MPN

Il primo traguardo nel percorso di conoscenza delle basi genetiche delle neoplasie mieloproliferative è stato raggiunto nel 2005 con l'identificazione di una mutazione puntiforme (singola sostituzione nucleotidica G>T al nucleotide 1849, con conseguente sostituzione di un residuo di valina con uno di fenilalanina in posizione 617) nell'esone 14 del gene JAK2, codificante per una tirosinchinasi (Janus Kinase 2) coinvolta nella via di segnalazione intracellulare JAK-STAT. Tale mutazione, JAK2V617F, è presente nella quasi totalità dei pazienti affetti da Policitemia Vera (95%) e in una proporzione significativa di pazienti affetti da Trombocitemia Essenziale (55%) e Mielofibrosi Primaria (65%). Nella restante, seppur piccola, percentuale di pazienti affetti da Policitemia Vera è possibile trovare mutazioni del gene JAK2 diverse dalla V617F, ma con analogo significato funzionale in termini di attivazione della proteina mutata; tali mutazioni si concentrano nell'esone 12 e dal punto di vista genetico si caratterizzano per essere inserzioni o delezioni. Dal punto di vista clinico i pazienti con mutazione a carico dell'esone 12 del gene JAK2 presentano più spesso un'eritrocitosi isolata, ma non sembra che abbiano una prognosi dissimile dai pazienti portatori della classica mutazione V617F.
Poco dopo la scoperta delle mutazioni a carico del gene JAK2 sono state identificate ulteriori mutazioni somatiche a carico del gene MPL, che codifica per il recettore della trombopoietina, coinvolto nella medesima via di segnalazione intracellulare mediata da JAK-STAT. Dal punto di vista funzionale si tratta di mutazioni che conferiscono un guadagno funzionale alla proteina mutata, che si presenta, pertanto, costituzionalmente attivata. Le mutazioni del gene MPL che si riscontrano nelle MPN si concentrano nell'esone 10, coinvolgendo in maniera precipua il codone W515 (MPLW515L e MPLW515K), e sono presenti in circa il 4-5% dei pazienti con Trombocitemia Essenziale e nel 7-10% dei pazienti con Mielofibrosi.
La mutazione MPLS505N, invece, si riscontra sia in casi sporadici di neoplasia mieloproliferativa, come mutazione somatica, sia in casi di Trombocitemia Ereditaria, come mutazione germline.
Nonostante tali avanzamenti scientifici, tuttavia, una fetta non trascurabile di pazienti affetti da TE e MF rimaneva priva di un marcatore molecolare noto; tale lacuna è stata in buona parte colmata nel 2013, quando due gruppi di ricercatori (tra cui il nostro gruppo in collaborazione con il Center of Molecular Medicine (CeMM) dell'Università di Vienna) hanno identificato, grazie a tecniche di next generation sequencing, la presenza di mutazioni a carico del gene CALR (codificante per la Calreticulina) nella suddetta popolazione di pazienti. La Calreticulina è una proteina altamente conservata dal punto di vista evolutivo, che assolve a più di una funzione nelle cellule eucariote: presenta un dominio di legame per il calcio (regione C-terminale), ricco di aminoacidi carichi negativamente, e grazie a esso partecipa alla regolazione della concentrazione del calcio intracellulare, agendo da proteina di legame e deposito all'interno del lume del reticolo endoplasmatico; si localizza anche nel nucleo, suggerendo così un suo possibile ruolo nella regolazione della trascrizione genica; agisce, infine, come regolatore della struttura tridimensionale delle proteine nascenti, cooperando con la Calnexina (ciclo Calreticolina/Calnexina). Tutte le mutazioni identificate nei pazienti con MPN si concentrano nell'esone 9 e si caratterizzano per essere inserzioni o delezioni, che comportano uno slittamento della cornice di lettura di un singolo paio di basi. Nonostante se ne conoscano più di 50 sottotipi differenti, circa l'80% dei casi è costituito dalla mutazione di tipo 1 (delezione di 52 paia di basi) e dalla mutazione di tipo 2 (inserzione di 5 paia di basi). L'effetto complessivo di tutte queste mutazioni è la generazione di una differente regione C-terminale, ricca in aminoacidi neutri e carichi positivamente; vi è, inoltre, la perdita di una porzione proteica che agisce da segnale per la localizzazione a livello del reticolo endoplasmatico (sequenza KDEL). Studi funzionali suggeriscono che, in maniera ancora non del tutto delineata, anche le mutazioni di CALR possano agire attraverso la via di segnalazione JAK-STAT.
Le mutazioni di CALR si sono rivelate essere per la quasi totalità mutualmente esclusive con quelle a carico di JAK2 e MPL – solo rarissimi casi sono stati fino ad ora riportati di pazienti che presentano una doppia mutazione a carico di JAK2 e CALR.
Le mutazioni somatiche di JAK2, MPL e CALR si comportano come driver founding mutations, in quanto determinano l'acquisizione di un vantaggio selettivo in una cellula con capacità di autorinnovamento, portando così alla formazione di un clone mutato; questo non implica necessariamente che le tre suddette mutazioni costituiscano il primo evento genetico somatico, come testimoniato da alcuni recenti studi, in cui mutazioni a carico di altri geni (ad esempio il gene TET2) possono precedere l'acquisizione della mutazione di JAK2, con ripercussioni anche sul piano biologico e clinico.
Degno di nota, tuttavia, il fatto che, nonostante i risultati ottenuti negli ultimi anni, rimanga una fetta non trascurabile di pazienti per i quali non disponiamo di un marcatore molecolare noto (i cosiddetti pazienti “tripli negativi”); è proprio su questa fascia di pazienti che si stanno concentrando gli sforzi volti a colmare tale lacuna.

Circa il 7% dei pazienti con neoplasia mieloproliferativa riferisce di avere un parente affetto da un’altra neoplasia mieloproliferativa. Anche nei pazienti con familiarità le mutazioni dei geni JAK2, CALR o MPL risultano mutazioni somatiche acquisite a livello del sistema emopoietico; non vi è quindi evidenza che vi sia una trasmissione ereditaria delle mutazioni dei geni JAK2, CALR o MPL. Si ipotizza che possa esistere una predisposizione ereditaria ad acquisire le suddette mutazioni. L’andamento clinico delle forme familiari è simile a quello delle forme sporadiche. Da alcuni anni sono in corso studi di collaborazione tra l'Ematologia di Pavia e il Center of Molecular Medicine (CeMM) dell'Università di Vienna, per definire le modalità di trasmissione genetica di queste malattie e per identificare precocemente i soggetti con tali forme familiari.

CLASSIFICAZIONE

La diagnosi di MPN è posta in accordo con i criteri stilati dall'Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO, 2008), di seguito riportati.

Criteri WHO 2008 per la diagnosi di Policitemia Vera
Criteri maggiori:
- Hb >18,5 g/dl (uomo)*, >16.5 g/dl (donna)* o altra evidenza di aumentata massa eritrocitaria;
- Presenza della mutazione V617F del gene JAK2 o di altre mutazioni analoghe, quali quelle a carico dell’esone 12 del gene JAK2.
* o >17 g/dl (uomo) e >15 g/dl (donna) con incremento di almeno 2 g dal basale
Criteri minori:
- Aumentata cellularità con iperplasia trilineare alla biopsia osteomidollare;
- Livelli serici di eritropoietina inferiori al limite inferiore di norma;
- Crescita spontanea di colonie eritroidi in vitro.
Per porre diagnosi di Policitemia Vera è necessario che siano soddisfatti i due criteri maggiori e almeno uno dei criteri minori, oppure il primo dei criteri maggiori e due criteri minori.

Criteri WHO 2008 per la diagnosi di Trombocitemia Essenziale
- Conta piastrinica superiore a 450.000/µl;
- Proliferazione prominente della linea megacariocitaria allo studio bioptico midollare, con megacariociti di grandi dimensioni e con morfologia matura;
- Assenza dei criteri diagnostici per Policitemia Vera, Mielofibrosi Primaria, Leucemia Mieloide Cronica, Sindrome Mielodisplastica o altra neoplasia mieloide;
- Presenza della mutazione V617F del gene JAK2 o di altre anomalie clonali. Se assenti, è necessario escludere le piastrinosi secondarie (da carenza di ferro, stati infiammatori, infezioni croniche, neoplasie).
Per porre diagnosi di Trombocitemia Essenziale è necessario che siano soddisfatti tutti e quattro i criteri.

Criteri WHO 2008 per la diagnosi di Mielofibrosi Primaria
Criteri maggiori:
- Proliferazione megacariocitaria con atipie, accompagnata da fibrosi reticolinica e/o collagene; in assenza di fibrosi reticolinica le anomalie megacariocitarie devono essere accompagnate da aumento della cellularità midollare, proliferazione della linea granulocitaria e spesso riduzione della linea eritrocitaria (mielofibrosi prefibrotica);
- Assenza dei criteri diagnostici per Policitemia Vera, Leucemia Mieloide Cronica, Sindrome Mielodisplastica o altra neoplasia mieloide;
- Presenza della mutazione V617F del gene JAK2 o di altro marcatore clonale; se assenti, esclusione delle forme di fibrosi midollare reattiva.
Criteri minori:
- Screzio leucoeritroblastico;
- Aumento della latticodeidrogenasi sierica (LDH);
- Anemia;
- Splenomegalia palpabile.
Per la diagnosi è necessaria la presenza di tre criteri maggiori e di almeno due criteri minori.

Ricordiamo che si tratta di patologie correlate fra loro, con un certo grado di sovrapposizione clinica, emocromocitometrica e istopatologica, in particolare per quanto riguarda la Trombocitemia Essenziale con mutazione V617F del gene JAK2 e la Policitemia Vera. Per tale motivo anche i criteri diagnostici sono soggetti a revisione e modifiche, di pari passo con il procedere delle conoscenze.

Recentemente è stato coniato il termine di Policitemia mascherata (masked PV), per identificare quei pazienti con istologia midollare suggestiva per Policitemia Vera, ma con valori di emoglobina inferiori a quelli indicati dai criteri diagnostici WHO. È stata, a seguire, proposta una revisione dei suddetti criteri, con riduzione dei valori di emoglobina (Hb > 16.5 g/dl per gli uomini e > 16 g/dl per le donne) o di ematocrito (Hct > 49% per gli uomini e > 48% per le donne) utilizzati come cut off. In tal modo si riuscirebbe a differenziare in maniera più efficace i pazienti affetti da Trombocitemia Essenziale da quelli affetti da Policitemia Vera mascherata.

A partire dalla classificazione WHO del 2001 è stata introdotta la categoria nosologica della Mielofibrosi Prefibrotica, a cui corrisponde un peculiare quadro istopatologico, privo di significativa fibrosi, ma con anomalie citologiche a carico della linea megacariocitaria e alterazioni quantitative della cellularità midollare con iperplasia della linea granulopoietica. Tale entità è stata ed è tuttora oggetto di intenso dibattito scientifico; dal punto di vista clinico e in termini di gestione terapeutica i pazienti con Mielofibrosi Prefibrotica si avvicinano ai pazienti affetti da Trombocitemia Essenziale, anche se i risultati di alcuni studi sembrano indicare una differenza in termini prognostici e in termini di rischio evolutivo tra queste due categorie.

Le neoplasie mieloproliferative presentano, inoltre, un rischio di trasformazione leucemica e di evoluzione in mielofibrosi (Mielofibrosi post Trombocitemia Essenziale, MF post-TE, e Mielofibrosi post Policitemia Vera, MF post-PV, rispettivamente). I criteri stilati dall'International Working Group on Myelofibrosis Research and Treatment (IWG-MRT) per la diagnosi di MF post-TE e di MF post-PV sono di seguito riportati.

Criteri IWG-MRT per la diagnosi di Mielofibrosi Post Trombocitemia Essenziale
Criteri necessari:
- Precedente diagnosi di Trombocitemia Essenziale secondo i criteri WHO;
- Presenza di fibrosi midollare di grado 2-3 (secondo i criteri EUMNET, European Myelofibrosis Network).
Criteri addizionali (è necessario che ne siano soddisfatti almeno due):
- Anemia e una riduzione di almeno 2 g/dl del valore di emoglobina rispetto a quello riscontrato alla diagnosi di Trombocitemia Essenziale;
- Screzio leuco-eritroblastico allo striscio di sangue periferico;
- Incremento della splenomegalia (inteso come comparsa di splenomegalia palpabile, nei casi in cui non era presente all'esordio, oppure come incremento delle dimensioni della milza, con polo inferiore palpabile ad almeno 5 cm dall'arco costale);
- Aumento dell'LDH;
- Comparsa di almeno uno dei tre sintomi sistemici: perdita di più del 10% del peso corporeo in sei mesi, sudorazioni notturne, febbre (> 37.5°C).

Criteri IWG-MRT per la diagnosi di Mielofibrosi Post Policitemia Vera
Criteri necessari:
- Precedente diagnosi di Policitemia Vera secondo i criteri WHO;
- Presenza di fibrosi midollare di grado 2-3 (secondo i criteri EUMNET, European Myelofibrosis Network).
Criteri addizionali (è necessario che ne siano soddisfatti almeno due):
- Anemia oppure mancata necessità di procedere con salassi venosi e/o terapia citoriduttiva per il controllo dell'eritrocitosi;
- Screzio leuco-eritroblastico allo striscio di sangue periferico;
- Incremento della splenomegalia (inteso come comparsa di splenomegalia palpabile, nei casi in cui non era presente all'esordio, oppure come incremento delle dimensioni della milza, con polo inferiore palpabile ad almeno 5 cm dall'arco costale);
- Comparsa di almeno uno dei tre sintomi sistemici: perdita di più del 10% del peso corporeo in sei mesi, sudorazioni notturne, febbre (> 37.5°C).

È verosimile, inoltre, che i criteri sopra riportati possano subire nel prossimo futuro una revisione mirata all'integrazione delle recenti acquisizioni sulle basi molecolari di tali patologie nel percorso diagnostico. +

SINTOMI

Molti pazienti affetti da neoplasie mieloproliferative non presentano sintomi al momento della diagnosi; in questi casi la malattia viene identificata per caso, grazie a esami del sangue effettuati per altre ragioni.
In altri casi, l'esordio della malattia può coincidere con complicanze vascolari di tipo trombotico (quali infarto del miocardio, angina pectoris, ictus cerebri o attacchi ischemici transitori, trombosi venosa profonda, tromboflebite superficiale, trombosi dei seni venosi cerebrali e trombosi splancniche più rare, ma caratteristiche dei pazienti con neoplasie mieloproliferative) o, più raramente, emorragico (ad esempio emorragie del tratto gastroenterico).

I pazienti affetti da policitemia vera presentano spesso un colorito acceso del volto e delle mucose (eritrosi), disturbi funzionali del microcircolo, quali cefalea, vertigini, ronzii, disturbi visivi, fenomeni Raynaud-simili. L'eritromelalgia, un senso di bruciore alle mani e ai piedi accompagnato da arrossamento e calore, è un riscontro non infrequente. Questi disturbi funzionali del microcircolo possono regredire rapidamente e in modo pressoché completo con l’assunzione di piccole dosi di acido acetilsalicilico, per effetto della sua azione antiaggregante piastrinica. Un sintomo molto caratteristico è il prurito generalizzato, scatenato prevalentemente dal contatto con l'acqua (prurito acquagenico), presente alla diagnosi nel 40-50% dei pazienti e nel 30-40% durante il follow-up. Alla visita alcuni pazienti presentano splenomegalia o epatomegalia.

Anche in pazienti affetti da trombocitemia essenziale nel 35% dei casi sono presenti sintomi vasomotori, come cefalea, vertigini, ronzii, parestesie periferiche, disturbi della vista, livedo reticularis e fenomeni Raynaud-simili, o eritromelalgia. Sono invece rari i sintomi sistemici e la presenza di epatosplenomegalia.

Per quanto riguarda i pazienti affetti da mielofibrosi primaria, nel 70% dei casi sono presenti sintomi sistemici quali sudorazioni notturne, perdita di peso (calo superiore al 10% del peso corporeo in 6 mesi), febbre. La splenomegalia è presente alla diagnosi nel 90% dei pazienti; spesso si associa anche epatomegalia. Le principali complicanze delle fasi più avanzate della malattia sono l’evoluzione in leucemia acuta, le infezioni, le emorragie, l’ipertensione portale e l’insufficienza epatica secondarie a trombosi splancnica o a metaplasia mieloide. L'emopoiesi extramidollare interessa prevalentemente la milza e il fegato, con conseguenti splenomegalia ed epatomegalia, ma può anche coinvolgere sedi insolite quali il polmone, la pleura, il pericardio, la regione paravertebrale ecc., causando sintomi particolari a seconda dell’organo coinvolto.

DIAGNOSI ED ESAMI

I principali esami utili per la diagnosi delle neoplasie mieloproliferative sono:
- esame emocromocitometrico
- esami ematochimici, quali dosaggio eritropoietina, LDH, depositi marziali e vitaminici, funzionalità epatica e renale, indici infiammatori
- emogasanalisi arteriosa, per valutazione dell'ossigenazione del sangue per escludere che l'aumento dei globuli rossi sia dovuto a problemi respiratori o apnee notturne in caso di eritrocitosi
- emogasanalisi venosa, per il calcolo della p50 (pressione parziale di saturazione dell'emoglobina), indicata in caso di eritrocitosi, per escludere la presenza di emoglobinopatie ad alta affinità per l'ossigeno
- esame microscopico delle cellule del sangue periferico, che permette di verificare la presenza di cellule anormali, quali i dacriociti, e di screzio leucoeritroblastico, peculiari della mielofibrosi
- analisi molecolari su sangue periferico, che permettono di identificare nei granulociti circolanti l'eventuale presenza di mutazioni nei geni JAK2, MPL e CALR
- misurazione della quantità di cellule staminali (CD34+) circolanti nel sangue periferico, in quanto possibile indice indiretto di fibrosi midollare
- esame istologico midollare
- analisi citogenetica su sangue midollare, utile dal punto di vista prognostico, soprattutto in pazienti affetti da mielofibrosi
- ecografia dell'addome, per valutare le dimensioni di milza e fegato.
- ulteriori indagini strumentali a giudizio clinico (esempio polisonnografia, prove di funzionalità respiratoria, radiografia del torace ecc ) per escludere eventuali altre patologie in diagnosi differenziale con le neoplasie mieloproliferative

Dato che le neoplasie mieloproliferative possono causare complicanze vascolari, può essere utile anche effettuare:
- misurazione dei livelli di colesterolo, trigliceridi e glicemia;
- screening trombofilico, volto a cercare l'eventuale presenza di fattori genetici predisponenti agli eventi trombotici.

SCORE PROGNOSTICI, FATTORI DI RISCHIO, TERAPIA

Le neoplasie mieloproliferative si caratterizzano sul piano clinico per il rischio vascolare, in termini di complicanze trombotiche e/o emorragiche, e per il rischio di evoluzione mielofibrotica o leucemica.
Un recente lavoro ha riportato sopravvivenze mediane pari a circa 20 anni per i pazienti affetti da Trombocitemia Essenziale, 14 anni per i pazienti affetti da Policitemia Vera e 6 anni per i pazienti affetti da Mielofibrosi Primaria; considerando pazienti di età inferiore ai 60 anni, le sopravvivenze mediane risultano ancora più favorevoli, essendo pari a 33 anni, 24 anni e 15 anni, rispettivamente.

Per quanto concerne i pazienti affetti da TE, la sopravvivenza riportata è risultata essere di poco inferiore a quella della popolazione sana di riferimento, senza significative differenze fra pazienti con mutazione di JAK2, CALR, MPL o tripli-negativi. I fattori di rischio per la sopravvivenza includono l'età avanzata, la presenza di leucocitosi e l'anamnesi vascolare personale. La trasformazione leucemica è stimata intorno al 5% a 20 anni.
Nel 2012 è stato pubblicato uno score di prognosi per i pazienti affetti da Trombocitemia Essenziale, mirato a stimarne il rischio trombotico (IPSET thrombosis score), che include le seguenti variabili: età superiore ai 60 anni; anamnesi vascolare personale positiva per eventi trombotici; presenza di fattori di rischio cardiovascolare, incluso tabagismo, ipertensione arteriosa e diabete mellito; presenza della mutazione JAK2 V617F. Sulla base della presenza o meno di tali variabili, è stato possibile suddividere i pazienti in un gruppo a basso rischio (0-1 punti, con rischio di trombosi pari a 1.03%pazienti/anno), un gruppo a rischio intermedio (2 punti, con rischio di trombosi pari a 2.35%/pazienti/anno) e un gruppo ad alto rischio (3 o più punti, con rischio di trombosi pari a 3.56%/pazienti/anno). Nonostante la significatività dei dati riportati, si sottolinea che le scelte terapeutiche relative ai pazienti affetti da MPN vengono ad oggi prese in accordo con le raccomandazioni presenti all'interno delle linee guida dell'European Leukemia Network, pubblicate nel 2011 sul Journal of Clinical Oncology; in tal caso, la suddivisione dei pazienti nei gruppi a basso o ad alto rischio vascolare avviene sulla scorta dell'età (inferiore o superiore a 60 anni) e dell'anamnesi vascolare.
Dallo studio che ha permesso di stilare l'IPSET score è emerso come la presenza della mutazione V617F del gene JAK2 raddoppi il rischio di trombosi, dato poi confermato da altri studi portati avanti nello stesso ambito. Viceversa, è stato recentemente riportato da più Autori come la presenza della mutazione del gene CALR si associ a un rischio inferiore di eventi trombotici nei pazienti con TE, in maniera indipendente dall'IPSET score. È possibile che tali correlazioni fra lo stato mutazionale e l'outcome clinico possano avere ripercussioni nel prossimo futuro sulle strategie di gestione dei singoli pazienti, nell'ottica di un approccio via via più individualizzato, ma al momento attuale non giustificano modifiche della condotta terapeutica.

Per quanto concerne i pazienti con PV, gli stessi tre fattori sopracitati (età avanzata, presenza di leucocitosi e anamnesi vascolare personale) sembrano influenzare la sopravvivenza; l'evoluzione leucemica è stimata inferiore al 10% a dieci anni e i fattori di rischio in tal senso sembrano essere, oltre all'età e alla leucocitosi, anche le anomalie cromosomiche.

La Mielofibrosi si caratterizza, invece, per una maggiore complessità tanto sul piano biologico quanto su quello clinico-assistenziale, con sopravvivenze variabili dai 15 anni a meno di 5 anni. L'evoluzione leucemica è stata invece osservata nel 5-30% dei pazienti.
La stratificazione prognostica dei pazienti affetti da questa patologia è più articolata. Il primo tentativo di score di prognosi risale al 2009 con la formulazione dell'International Prognostic Scoring System (IPSS). Tale score è stato calcolato e validato per i casi valutati al momento della diagnosi e prevede cinque variabili indipendenti, predittive di ridotta sopravvivenza: età superiore ai 65 anni; presenza di anemia con emoglobina inferiore a 10 g/dl; leucocitosi con globuli bianchi superiori a 25.000/mmc; blasti circolanti nel sangue periferico in misura uguale o superiore all'1% e presenza di sintomi sistemici. Grazie a questa stratificazione prognostica si potevano identificare i pazienti a prognosi molto buona (che non presentavano nessuno di questi fattori, con sopravvivenza superiore agli 11 anni) e quelli con prognosi estremamente sfavorevole (che presentavano tre o più dei fattori di rischio, con una sopravvivenza di poco più di 2 anni).
Questa classificazione è stata successivamente implementata in modo da poter essere applicata dinamicamente, tanto all'esordio, quanto durante il follow up. Il DIPSS (Dynamic International Prognostic System) prevede le stesse variabili sopracitate, assegnando, tuttavia, alla presenza dell'anemia un punteggio doppio.
Un'ulteriore revisione del DIPSS (DIPSS plus) ha portato all'aggiunta di tre fattori con significato prognostico sfavorevole: presenza di un cariotipo sfavorevole, fabbisogno trasfusionale di globuli rossi e presenza di piastrinopenia con conta inferiore a 100.000/mmc.
Da studi recenti è emerso un significato prognostico anche dello stato mutazionale nei pazienti con PMF. In particolare, la presenza di mutazioni del gene CALR, cui corrisponde un quadro clinico caratterizzato da età meno avanzata, conta piastrinica superiore, punteggi del DIPSS plus più bassi, minore tendenza all'anemia e alla dipendenza trasfusionale, minore incidenza di leucocitosi e minore frequenza di mutazioni a carico dei geni che regolano lo splicing, è associata a un profilo prognostico più favorevole. Secondo alcuni Autori tali caratteristiche clinico-prognostiche favorevoli potrebbero non riguardare tutti i pazienti con mutazione di CALR, ma sarebbero limitate ai pazienti con mutazione di CALR tipo 1; gli studi che verranno condotti nei prossimi anni aiuteranno a dare risposte più precise in tal senso.
Di significato sfavorevole sembrano, invece, essere sia il profilo molecolare triple-negative, ossia quello caratterizzato dall'assenza delle tre founding mutations a oggi identificate (a carico di JAK2, MPL e CALR), sia
la presenza di mutazioni a carico di altri geni, quali IDH, EZH2, SRSF2 o ASXL1. La presenza della mutazione di ASXL1, inoltre, sembra smorzare anche l'effetto favorevole della presenza della mutazione di CALR.

Al momento attuale non disponiamo di opzioni terapeutiche per i pazienti affetti da MPN in grado di garantire la guarigione della malattia, a eccezione del trapianto di cellule staminali emopoietiche, che risulta, però, gravato da una tossicità cumulativa tutt'altro che trascurabile e che, pertanto, è riservato a pazienti adeguatamente selezionati.
Non disponendo, dunque, di un trattamento in grado di eradicare il clone emopoietico patologico, la terapia medica riservata a questi pazienti risulta mirata a ridurre il rischio di sviluppare un evento vascolare, trombotico o emorragico, a controllare i sintomi sistemici e/o i sintomi legati a particolari aspetti clinici quali l'anemia in corso di Mielofibrosi, i sintomi legati alla splenomegalia e, non da ultimo, i disturbi microvascolari, che nei pazienti con ET o PV talvolta possono diventare particolarmente invalidanti. La terapia antiaggregante con aspirina si è dimostrata efficace nel controllo dei disturbi microvascolari.
È necessario sottolineare come, oltre al controllo del rischio vascolare legato alla presenza della patologia mieloproliferativa, sia indicato il controllo di tutti i rimanenti fattori di rischio cardiovascolare canonici, quali la sindrome metabolica, il diabete mellito, l'ipertensione arteriosa, la dislipidemia e il fumo di sigaretta.
Non è stata a oggi evidenziata una chiara associazione fra la conta piastrinica e lo sviluppo di eventi vascolari maggiori, mentre è noto come in presenza di spiccata piastrinosi (con conta piastrinica superiore a 1.500.000/mmc) vi sia un rischio clinicamente significativo di malattia di von Willebrand acquisita, con la relativa diatesi emorragica.

È ormai accertato che i principali fattori predittivi di complicanze vascolari nei pazienti con Trombocitemia Essenziale e Policitemia Vera siano l'età superiore a 60 anni e la presenza di un precedente trombotico in anamnesi.
Sulla base dei due suddetti fattori di rischio, i pazienti con TE o con PV possono essere suddivisi in pazienti a basso rischio, quando non presentano nessuna delle due caratteristiche, e pazienti ad alto rischio, in presenza di almeno una delle due variabili.

Dagli studi fino a ora condotti emerge l'indicazione a trattare i pazienti affetti da Policitemia Vera a basso rischio con salassi venosi mirati a mantenere l'ematocrito al di sotto del target del 45% e con terapia antiaggregante con basse dosi di acido acetilsalicilico, a meno che non vi siano controindicazioni maggiori, inclusa la malattia di von Willebrand acquisita.
La terapia citoriduttiva è indicata per tutti i pazienti con PV ad alto rischio.
L'opzione di utilizzare una citoriduzione andrà, inoltre, presa in considerazione in caso di scarsa tolleranza ai salassi o di elevato fabbisogno di salassi per mantenere l'ematocrito entro il target ottimale, in caso di splenomegalia progressiva o sintomatica, di sintomi severi correlati alla malattia, di piastrinosi con conta superiore a 1.500.000/mmc o di progressiva leucocitosi.
La terapia citoriduttiva di prima linea è l'Idrossiurea, mentre l'Interferone alfa rimane una valida alternativa nei pazienti con età inferiore ai 40 anni, data la non leucemogenicità e la notevole efficacia, con percentuali molto alte di remissioni ematologiche complete, con riduzione del burden allelico di JAK2V617F e con la possibilità di ottenere una remissione molecolare completa nel 5-10% dei casi. La terapia con Interferone, tuttavia, oltre ad essere off label per pazienti con PV in Italia, è gravata da un corollario di potenziali effetti collaterali, che la rendono molto meno maneggevole e meno tollerata dell'Idrossiurea.

Le evidenze in nostro possesso supportano il trattamento dei pazienti affetti da Trombocitemia Essenziale a basso rischio con terapia antiaggregante con basse dosi di acido acetilsalicilico, a meno che non vi siano controindicazioni maggiori, inclusa la malattia di von Willebrand acquisita.
La terapia citoriduttiva è indicata nei pazienti con TE ad alto rischio e il farmaco di prima linea è l'Idrossiurea.
La terapia citoriduttiva andrà, inoltre, considerata nei casi che presentano una spiccata piastrinosi, con conta superiore a 1.500.000/mmc. Ricordiamo che in tale circostanza sussiste un rischio vascolare di tipo emorragico.
Come opzioni terapeutiche di seconda linea vi è l'anagrelide, farmaco non leucemogeno, ma che, tuttavia, risulta avere un profilo di tollerabilità meno favorevole rispetto all'Idrossiurea e che sembra associarsi a un aumentato rischio di evoluzione fibrotica e a un maggior numero di eventi vascolari (trombosi arteriose e sanguinamenti maggiori), oppure l'interferone, per cui valgono sostanzialmente le annotazioni fatte in precedenza per i pazienti con PV, in termini di efficacia ed effetti collaterali.

Per quanto concerne la terapia dei pazienti con Mielofibrosi, è necessario ricordare che, con la sola eccezione del trapianto di cellule staminali allogeniche, non si dispone al momento attuale di terapie capaci di guarire la malattia. Per tale motivo, la scelta di intervenire farmacologicamente – con terapie convenzionali o sperimentali – deriva dalla valutazione congiunta della categoria di rischio del singolo paziente, dell'età e delle eventuali comorbilità, del quadro clinico e dei sintomi preponderanti, come ad esempio quelli correlati all'anemia o alla splenomegalia.
Il paziente asintomatico senza voluminosa splenomegalia può essere tenuto in semplice osservazione (watch and wait); nel paziente con citopenie periferiche o marcata mieloproliferazione (splenomegalia, leucocitosi, piastrinosi) è invece indicato un trattamento.
L’anemia grave viene trattata con trasfusione di globuli rossi concentrati. I farmaci utilizzati per il trattamento delle citopenie periferiche sono gli steroidi, gli androgeni anabolizzanti (in particolare il danazolo), l’eritropoietina e i farmaci immunomodulanti (talidomide o derivati).
Nei pazienti con spiccata mieloproliferazione (splenomegalia, leucocitosi, piastrinosi) la terapia di prima linea è rappresentata dall’Idrossiurea.
La splenectomia è indicata in caso di splenomegalia massiva sintomatica refrattaria alla terapia citoriduttiva, anemia trasfusione-dipendente, piastrinopenia severa o ipertensione portale sintomatica. Tale procedura è gravata da un rischio di mortalità perioperatoria del 5-10% e da una morbilità (per lo più trombosi venose addominali e infezioni) pari al 25% circa. Per ridurre la splenomegalia e i foci di ematopoiesi extramidollare è anche possibile intraprendere una radioterapia a basse dosi, con un beneficio transitorio medio di circa 3-6 mesi.
L’unica terapia potenzialmente in grado di guarire la mielofibrosi è il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche; tale procedura è tuttavia gravata da un elevato rischio di complicanze e di mortalità peritrapiantologica e pertanto viene riservata esclusivamente ai pazienti giovani con malattia aggressiva e rapidamente progressiva (rischio intermedio-2 o alto secondo gli score prognostici in uso).
Una possibile alternativa è rappresentata dai farmaci JAK2 inibitori; tale gruppo comprende molecole più conosciute e già approvate per l'utilizzo clinico, quali il Ruxolitinib, e molecole attualmente in sperimentazione avanzata, quali il Momeolotinib e il Pacritinib.
La scoperta della mutazione V617F del gene JAK2 e le osservazioni successive sul ruolo fondamentale svolto dalla via di segnalazione intracellulare JAK-STAT nella patogenesi delle MPN Philadelphia negative, hanno dato origine a un filone di ricerca mirata al tentativo di inibire farmacologicamente tale via biochimica. Come accennato in precedenza, esistono al momento attuale evidenze a sostegno del fatto che anche le altre founding mutations (MPL e CALR) possano agire attivando la medesima via metabolica intracellulare e questo contribuirebbe a spiegare l'efficacia dimostrata da questi farmaci anche nei pazienti che non presentano la mutazione di JAK2.
Tutti i farmaci JAK-inibitori hanno mostrato risposte in termini ematologici, con miglioramento o normalizzazione emometrica, in termini di riduzione della splenomegalia e di controllo dei sintomi sistemici che, particolarmente nei casi di mielofibrosi, possono avere un impatto significativo sulla qualità di vita dei pazienti. Le singole molecole, tuttavia, si sono contraddistinte per maggiore o minore efficacia, probabilmente dettata dalla differente selettività e potenza in termini di inibizione dell'attività tirosin-chinasica dei relativi bersagli enzimatici, e per alcune caratteristiche di tossicità.
In seguito ai risultati positivi di due studi (COMFORT-1 e COMFORT-2) condotti su pazienti con Mielofibrosi (sia primaria sia secondaria a precedente TE o PV) a rischio intermedio-2 o alto, Ruxolitinib ha ricevuto l'approvazione FDA per l'utilizzo in questa categoria di pazienti. L'approvazione è stata, in seguito, ampliata anche all'Europa, inclusa l'Italia; è, pertanto, attualmente possibile impiegare tale farmaco al di fuori dei trial clinici per pazienti con mielofibrosi a rischio IPSS intermedio 2 o alto, con splenomegalia.
Dagli studi sopracitati è emerso che Ruxolitinib – JAK1/JAK2 inibitore – è efficace nel ridurre la splenomegalia e nell'alleviare il corredo dei sintomi associati alla mielofibrosi (astenia, prurito, sensazione di ingombro addominale, sazietà precoce, sudorazioni notturne). L'effetto di Ruxolitinib si espleta verosimilmente attraverso una riduzione delle citochine proinfiammatorie, che va di pari passo con il miglioramento dei sintomi sistemici; i dati sulla riduzione del burden allelico di JAK2 e l’effetto sulla fibrosi midollare sono ancora preliminari.
Dall'aggiornamento dei risultati dello studio COMFORT-1 e COMFORT-2 sembrerebbe emergere, inoltre, un piccolo, ma significativo, vantaggio in termini di miglioramento della sopravvivenza.
Per quanto concerne il profilo di tossicità, Ruxolitinib determina in maniera caratteristica, legata al suo meccanismo di inibizione della via JAK-STAT, una globale riduzione dell'emopoiesi, che si manifesta clinicamente in particolare come anemia e piastrinopenia, anche di grado severo e talora con necessità di supporto trasfusionale. Questi effetti collaterali ematologici generalmente sono transitori, raggiungono il nadir fra l'ottava e la dodicesima settimana di trattamento, per poi gradualmente migliorare fino a un recupero quasi completo. Ulteriori eventi avversi hanno riguardato la possibilità di infezioni opportunistiche e una reazione da rebound citochinico alla sospensione del farmaco, con rapida ripresa dei sintomi e della splenomegalia, talvolta con peggioramento delle citopenie e, in alcuni casi, con quadri di vera e propria instabilità emodinamica.

Grazie ai risultati positivi dello studio RESPONSE, che ha indagato sicurezza ed efficacia di Ruxolitinib in pazienti affetti da Policitemia Vera resistenti o intolleranti all'Idrossiurea, nel mese di dicembre del 2014 questo farmaco ha ottenuto l'approvazione da parte dell'FDA anche per questa categoria di pazienti. È stata confermata la capacità di agire sulla splenomegalia e sui sintomi sistemici, ed è stato raggiunto un migliore controllo dell'ematocrito nei pazienti trattati con Ruxolitinib rispetto a quelli randomizzati nel braccio della terapia standard.
È possibile che nel prossimo futuro, sulla scorta dei risultati appena riportati e di quelli degli studi attualmente in corso, anche in Italia venga estesa l'indicazione di Ruxolitinib ai pazienti con PV, resistenti o intolleranti alla citoriduzione con Idrossiurea.

VIVERE CON UNA NEOPLASIA MIELOPROLIFERATIVA

Le neoplasie mieloproliferative sono patologie croniche, con cui il paziente deve imparare a convivere. Le principali complicanze sono quelle di natura vascolare e il rischio evolutivo mielofibrotico o leucemico. Le terapie solitamente utilizzate permettono spesso di controllare la malattia, prevenendo le complicanze trombotiche e trattando i sintomi riferiti dai pazienti, ma non di guarirla. Una volta iniziato, il trattamento deve essere generalmente proseguito indefinitamente. Qualora venga intrapreso un trattamento citoriduttivo, è necessario effettuare mensilmente degli esami del sangue, per valutare l'efficacia del trattamento e modulare la posologia del farmaco. Si consiglia, inoltre, l'esecuzione di una visita ematologica di controllo ogni sei mesi e di un'ecografia addominale a cadenza annuale.

Modalità di somministrazione, efficacia ed effetti collaterali delle principali terapie:
Idrossiurea (Oncocarbide, capsule da 500 mg): è un farmaco chemioterapico antimetabolita. In genere si somministra alla dose iniziale di 1000 mg al giorno. Una volta raggiunta la risposta, la dose va modulata in base all’emocitometria. Consente un buon controllo delle complicanze vascolari e i pazienti godono di buona qualità di vita. La terapia va proseguita in continuo. Possibili effetti collaterali, raramente presentati dai pazienti, sono secchezza di cute e mucose, formazione di afte al cavo orale o di ulcere cutanee in sede malleolare, iperpiressia correlata all'assunzione del farmaco, disturbi gastrointestinali.

Interferone: l'α-interferone è un farmaco antiproliferativo con attività sulla linea granulocitaria, megacariocitaria e in minor misura su quella eritroide. Alla dose di 3 MU, somministrata sottocute tre volte alla settimana, permette di ottenere il controllo della malattia e della sintomatologia sistemica nel 60-70% dei pazienti. Questo trattamento è però spesso gravato da effetti collaterali (sindrome simil-influenzale, caratterizzata da febbre, da malessere generale, da mialgie e artralgie e deflessione del tono dell'umore) che nel 20-30% dei casi portano il paziente alla sospensione della cura. Secondo le linee guida europee è indicato in prima linea, specie nei soggetti di età inferiore a 40 anni, data l'assenza di rischio mutageno e teratogeno, ma in Italia non ha attualmente l’indicazione per le neoplasie mieloproliferative.

Anagrelide: l'anagrelide è un agente che riduce il numero delle piastrine mediante una soppressione selettiva della megacariocitopoiesi. Il farmaco viene somministrato in modo continuativo per bocca a dosi giornaliere variabili da 1 a 2 mg. L'anagrelide può presentare alcuni effetti collaterali quali cefalea, ritenzione idrica, disturbi gastrointestinali, cardiovascolari e neurologici. Particolare attenzione deve essere posta nella scelta dei pazienti a cui somministrare tale farmaco: i pazienti cardiopatici, ad esempio, non dovrebbero effettuare tale cura. È indicata una valutazione elettrocardiografica ed ecocardiografica prima e durante il trattamento. Da uno studio inglese di confronto tra idrossiurea e anagrelide, inoltre, è emerso che i pazienti in trattamento con anagrelide hanno un maggior rischio di trombosi arteriose, di emorragie e di evoluzione in mielofibrosi, mentre i pazienti in trattamento con idrossiurea hanno un maggior rischio di trombosi venose. Tale farmaco non è quindi indicato come terapia di prima linea, ma in caso di resistenza o intolleranza alla terapia di prima linea.

Corticosteroidi (prednisone): la terapia corticosteroidea (per esempio prednisone 0.5-1 mg/kg al giorno per os) risulta efficace per il trattamento di anemia e sintomi sistemici nel 30% dei pazienti circa. L’ipertensione arteriosa, il diabete mellito e l’obesità costituiscono una controindicazione all’assunzione di corticosteroidi. Tali farmaci, qualora vengano assunti per lunghi periodi di tempo, possono causare alterazioni del tono dell'umore e del comportamento, con irritiabilità e insonnia, aumento della pressione sanguigna, diabete metasteroideo, osteoporosi, gastrite, incremento ponderale.

Ormoni anabolizzanti: tra gli androgeni anabolizzanti il più utilizzato è il danazolo. In genere si inizia con una dose pari a 200 mg/die per os, da aumentare sino a 600 mg/die se tollerato. Consente di ottenere una risposta nel 30-40% dei pazienti con mielofibrosi con anemia e piastrinopenia, con un tempo mediano alla risposta di 5 mesi. È pero gravato da tossicità prevalentemente epatica ed è sconsigliato in pazienti con patologia prostatica.

Eritropietina: l'eritropoietina consente di ottenere una risposta sull’anemia in una percentuale di pazienti con mielofibrosi, variabile dal 16 al 60% a seconda degli studi. La probabilità di ottenere un miglioramento dell’emoglobina è maggiore se il livello basale di eritropoietina è inferiore a 125 mU/ml e se non vi e ancora fabbisogno trasfusionale.

Farmaci immunomodulanti: i farmaci immunomodulanti agiscono grazie alla loro attivita anti-angiogenetica, anti-infiammatoria, anti-proliferativa, immunoregolatoria e pro-eritropoietica. Tali farmaci non sono attualmente in uso presso la nostra Divisione.

Ruxolitinib (Jakavi): farmaco JAK inibitore, che si assume per os a posologie variabili a seconda della conta piastrinica, prescrivibile al di fuori di trials clinici in pazienti con mielofibrosi a rischio interemdio 2 o alto, con splenomegalia. Tale farmaco è principalmente efficace nella riduzione di splenomegalia e sintomi sistemici. I principali effetti collaterali sono legati al meccanismo inibitorio della mieloproliferazione, con conseguente possibile sviluppo di anemia e piastrinopenia, che generalmente raggiungono il nadir 8-12 settimane dopo l'inizio del trattamento, per poi ridursi fino a scomparire. In pazienti in trattamento con ruxolitinib è stata osservata una maggiore incidenza di eventi infettivi, quali infezioni ricorrenti delle vie urinarie e riattivazione di virus, quali Herpes virus e virus dell'epatite B, e di micobatteri (es: Mycobacterium tubercolosis). Alla sospensione del farmaco, inoltre, i sintomi della malattia possono ripresentarsi rapidamente.

Trapianto di allogenico cellule staminali emopoietiche: l’unica terapia potenzialmente in grado di guarire una neoplasia mieloproliferativa è il trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche; tale procedura è tuttavia gravata da un elevato rischio di complicanze e di mortalità peritrapiantologica (18-40%, a seconda dei regimi di condizionamento utilizzati) e pertanto viene riservata esclusivamente a pazienti selezionati.

RICERCA

Per sapere quali studi clinici sulle neoplasie mieloproliferative sono attivi presso la Clinica Ematologica di Pavia, cliccate qui.

DOMANDE FREQUENTI

Si guarisce da questa malattia?
A eccezione del trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche, procedura gravata da un elevato rischio di complicanze e mortalità e riservata solo a pazienti con determinate caratteristiche, i trattamenti disponibili al momento non permettono una guarigione definitiva, ma un controllo della malattia e la prevenzione delle complicanze vascolari intrinseche a tali patologie.

Le neoplasie mieloproliferative sono malattie ereditarie?
No. Esistono però alcune famiglie con due o più familiari affetti da neoplasia mieloproliferativa; in queste famiglie si ipotizza venga ereditata una predisposizione ad acquisire mutazioni dei geni JAK2, MPL, CARL.

Devo far fare particolari esami ai miei figli?
Al momento non sono ancora conosciuti i fattori genetici che predispongono allo sviluppo delle forme familiari della malattia, quindi non è indicato effettuare esami specifici.

È una malattia contagiosa?
No, non può essere trasmessa ad altre persone.

L’alimentazione influisce?
No, non c’è nessuna relazione tra il cibo e la comparsa o l’evoluzione delle neoplasie mieloproliferative. Dato il rischio vascolare intrinseco a tali patologie, è indicato uno stile di vita volto all'eliminazione degli altri fattori di rischio cardiovascolare (fumo, obesità, ipertensione arteriosa, diabete, dislipidemia, ecc).

L’esposizione a radiazioni o a particolari sostanze influisce sulla comparsa di queste malattie?
Non sono note ad oggi correlazioni tra fattori ambientali e sviluppo di neoplasie mieloproliferative.

Quanto dura la terapia citoriduttiva?
Una volta iniziata, la terapia citoriduttiva viene proseguita in continuo e modulata in base a controlli mensili dell'emocromo.

Posso fare attività fisica durante la terapia?
Sì, tenendo però presente che il trattamento con farmaci antiaggreganti (es. cardioaspirina) aumenta il rischio di sanguinamento in seguito a traumi.

Posso andare a lavorare mentre faccio la terapia?
Sì.

Posso fare dei viaggi durante la terapia?
Sì.

Durante la terapia devo seguire una dieta precisa?
No.

La terapia antiaggregante deve essere sospesa in caso di interventi chirurgici?
Si, va sospesa 5-7 giorni prima di interventi chirurgici o procedure invasive.

La malattia o il trattamento incidono sulla possibilità di avere bambini?
La scelta di iniziare una gravidanza va discussa con il medico, in modo da stabilire un appropriato programma di controlli e da discutere la terapia più appropriata per portare a termine la gravidanza.

Altri pazienti hanno utilizzato le stesse cure che mi state proponendo? Con quali risultati?
A meno che il paziente partecipi a uno studio clinico (sperimentazione), per la terapia si utilizzano sempre farmaci già approvati, testati su altri pazienti in studi clinici e nella pratica clinica. La risposta al trattamento è variabile e dipende dalle caratteristiche del paziente, come l’età, lo stato di salute e i fattori di rischio.

Che vantaggi ho a partecipare a una sperimentazione?
La sperimentazione permette al paziente di accedere a terapie che altrimenti non potrebbero essere utilizzate. L’efficacia delle terapie sperimentali non è provata, quindi non è possibile conoscerne in anticipo i risultati.

Le possibilità di terapia sono uguali dappertutto?
In generale, il trattamento è standard. Tuttavia, alcuni tipi di terapia (come il trapianto di cellule staminali da donatore) non sono disponibili in tutti gli ospedali.

Posso integrare la terapia con cure omeopatiche/erboristiche?
Per evitare la possibilità che sostanze contenute nei medicinali omeopatici interagiscano con la terapia in corso è meglio evitarne l’assunzione.