Leucemia Mieloide Cronica

COS’È
COME CI SI AMMALA
CLASSIFICAZIONE
SINTOMI
DIAGNOSI ED ESAMI
TERAPIA
DECORSO DELLA MALATTIA
VIVERE CON LA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA
RICERCA
COSA OFFRE L'EMATOLOGIA DI PAVIA AI PAZIENTI AFFETTI DA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA?
DOMANDE FREQUENTI

COS’È

La leucemia mieloide cronica è un tumore causato dalla moltiplicazione incontrollata di un tipo di cellula del midollo osseo chiamata cellula staminale. La trasformazione tumorale della cellula staminale è dovuta a un'alterazione genetica acquisita, chiamata cromosoma Philadelphia, che è caratteristica della malattia.
La leucemia mieloide cronica rappresenta circa il 15% dei casi di leucemia e si stima che colpisca ogni anno in Italia circa 1.150 persone, i maschi più spesso delle femmine. Il tasso di incidenza stimato è di 1-2 casi all'anno ogni 100.000 persone. L’età mediana alla diagnosi è circa 65 anni e solo circa il 30% dei pazienti hanno meno di 60 anni alla diagnosi.

COME CI SI AMMALA

Il midollo osseo è un tessuto presente all'interno delle nostre ossa, contenente le cellule staminali dalle quali si sviluppano tutte le cellule del sangue: globuli bianchi, globuli rossi e piastrine.
La leucemia mieloide cronica deriva dalla trasformazione tumorale di una cellula staminale del midollo osseo, provocata da una alterazione del suo DNA (alterazione genetica). Questa cellula inizia a moltiplicarsi in maniera incontrollata, dando origine ad altre cellule staminali tumorali e a grandi quantità di globuli bianchi, che si accumulano nel sangue e nel midollo osseo dei pazienti, formando la leucemia.

L'alterazione genetica che causa la leucemia mieloide cronica è il cromosoma Philadelphia, un cromosoma anormale che si forma a causa di uno scambio di materiale genetico (traslocazione cromosomica) tra il cromosoma 22 e il cromosoma 9.
Il cromosoma Philadelphia contiene un gene tumorale (oncogene) chiamato BCR-Abl, capace di trasformare le cellule staminali del midollo osseo in cellule leucemiche. Il gene BCR-Abl infatti produce una proteina (appartenente alla famiglia delle tirosin chinasi) che è sempre attiva: questo stimola le cellule staminali a sopravvivere e a crescere in maniera incontrollata, indipendentemente dai normali meccanismi di controllo.
La proteina tirosin chinasi tumorale è presente in tutte le cellule leucemiche e in nessuna delle normali cellule del corpo.

Non è chiaro se la formazione del cromosoma Philadelphia sia semplicemente frutto di un errore cellulare casuale, o se anche alcuni fattori ambientali possano contribuire. Ad oggi, a parte l'esposizione ad alte dosi di radiazioni (come quelle causate da un disastro nucleare), non si conoscono fattori di rischio che aumentino la probabilità di ammalarsi di leucemia mieloide cronica.

CLASSIFICAZIONE

La leucemia mieloide cronica si sviluppa in tre fasi successive che, in assenza di trattamento, caratterizzano l'evoluzione della malattia:
- fase cronica, durante la quale i globuli bianchi vengono prodotti in quantità eccessiva e si accumulano nel sangue; a volte, i globuli rossi sono ridotti (anemia), e le piastrine possono essere troppo poche (piastrinopenia) o troppe (piastrinosi); la milza è spesso ingrossata;
- fase accelerata di transizione, nella quale i sintomi sono intermedi;
- fase blastica, nella quale le cellule staminali leucemiche perdono la capacità di differenziarsi (cioè di maturare): nel sangue e nel midollo osseo dei pazienti si accumulano cellule immature (blasti).
Generalmente la malattia viene diagnosticata in fase cronica, molto raramente in fase accelerata o blastica.

Le leucemie mieloidi croniche in fase cronica possono essere suddivise in tre categorie di rischio: rischio alto, basso o intermedio. La categoria di rischio viene definita sulla base di alcuni fattori, tra cui:
- età;
- dimensioni della milza;
- percentuale di blasti (cellule immature) nel sangue periferico;
- percentuale di eosinofili e basofili;
- numero di piastrine.
La categoria di rischio della malattia può influenzare la risposta alla terapia e la sopravvivenza dei pazienti.

SINTOMI

La grande maggioranza dei casi viene diagnosticata nella fase cronica.
In questa fase molti pazienti sono asintomatici, altri hanno anemia (diminuzione dei globuli rossi del sangue) o una quantità di piastrine troppo bassa o troppo alta. Spesso la milza è ingrossata (a causa dell'infiltrazione delle cellule leucemiche) e può causare disturbi digestivi. Possono essere presenti febbre ingiustificata e dolori ossei.
Nella fase accelerata i sintomi sono intermedi.
Nella fase blastica il quadro clinico è simile a quello della leucemia acuta.

DIAGNOSI ED ESAMI

Il primo esame che può indirizzare la diagnosi è l'emocromo, che permette di misurare la quantità dei vari tipi di cellule (mature e immature) presenti nel sangue. Nei pazienti affetti da leucemia mieloide cronica, il numero dei globuli bianchi è aumentato e il rapporto tra le varie popolazioni di cellule del sangue è spesso anormale.
La diagnosi richiede inoltre:
- l'analisi dei cromosomi (convenzionale o tramite FISH) delle cellule leucemiche prelevate dal sangue o dal midollo osseo, che permette di identificare il cromosoma Philadelphia;
- l'analisi molecolare (RQ-PCR) su campioni di sangue o di midollo osseo, che permette di identificare il prodotto (RNA messaggero) del gene tumorale BCR-Abl.
Una volta diagnosticata una leucemia mieloide cronica, si definisce la fase della malattia (cronica, accelerata, blastica) e la categoria di rischio (solo per la fase cronica).

TERAPIA

La terapia della leucemia mieloide cronica si basa principalmente sull'utilizzo di un gruppo di farmaci che si chiamano inibitori delle tirosin chinasi. La chemioterapia e il trapianto di cellule staminali da donatore vengono utilizzati solo in casi selezionati.

Inibitori delle tirosin chinasi.
La causa della leucemia mieloide cronica è la proteina tirosin chinasi tumorale prodotta dal gene BCR-ABL, che spinge le cellule leucemiche a moltiplicarsi senza controllo.
Gli inibitori delle tirosin chinasi sono farmaci capaci di inibire (cioè di bloccare) l'attività di questa proteina tumorale: così facendo, tolgono alle cellule leucemiche il principale stimolo alla riproduzione e alla sopravvivenza.

Ci sono vari inibitori delle tirosin chinasi attualmente in uso. Tre (imatinib, nilotinib, dasatinib) possono essere utilizzati come terapia di prima linea, cioè come primo trattamento dopo la diagnosi. Questi farmaci hanno effetti collaterali specifici, e possono essere controindicati in alcuni pazienti che presentano, oltre alla leucemia, altre malattie; la scelta del farmaco dipende quindi dalle condizioni del paziente e ha lo scopo di ridurre al minimo gli effetti collaterali.

Nella grande maggioranza dei casi, la terapia di prima linea elimina rapidamente le cellule leucemiche: in genere il quadro clinico e l’emocromo ritornano normali (remissione ematologica completa) entro tre mesi dall'inizio del trattamento. Questo però non implica l'eliminazione totale della malattia: una quota consistente di cellule leucemiche sopravvive, e può essere individuata con i metodi di analisi più sofisticati.
Per questo, anche dopo la remissione ematologica completa, la terapia deve essere continuata per anni, in modo da ottenere livelli di risposta sempre più profondi:
- la risposta citogenetica completa si raggiunge quando il cromosoma Philadelphia non è più individuabile nel midollo osseo dei pazienti;
- la risposta molecolare maggiore consiste in una marcata riduzione del prodotto del gene tumorale BCR-Abl, misurata tramite analisi molecolare (RQ-PCR).
Più è profonda la risposta, migliore è l’andamento del paziente: i pazienti che ottengono (e mantengono) una risposta ottimale con gli inibitori delle tirosin chinasi hanno un’attesa di vita paragonabile a quella della popolazione generale.

In base alle conoscenze attuali, la terapia deve essere continuata indefinitamente; ma si cerca di esplorare, per il momento solo all'interno di studi clinici, la possibilità di sospendere il trattamento. Questa opzione comunque è praticabile solo dopo un periodo di trattamento di durata sufficiente e in presenza di una risposta molecolare molto profonda e stabile.

Durante il trattamento è molto importante valutare la risposta alla terapia. A intervalli di tempo ben precisi si effettuano delle analisi cromosomiche e molecolari che permettono di stabilire il tipo di risposta ottenuta e la futura strategia terapeutica:
- risposta ottimale: si continua con il trattamento in corso;
- terapia inefficace (fallimento terapeutico): è necessario cambiare trattamento;
- risposta non ottimale (presenza di segnali di attenzione): bisogna controllare più frequentemente il paziente, e valutare la possibilità di usare un'altra terapia.

Una piccola parte dei pazienti è o diventa resistente all'inibitore delle tirosin chinasi usato per la terapia di prima linea. Ciò è dovuto spesso a mutazioni che modificano la proteina tumorale e le permettono di sfuggire all'inibizione. Alcuni pazienti invece sono intolleranti alla terapia (hanno gravi effetti collaterali).
In entrambi i casi si interrompe la terapia di prima linea e si impiega un diverso inibitore (terapia di seconda linea), scelto in modo che sia meglio tollerato, o che sia efficace anche con le forme mutate della proteina. Per la terapia di seconda linea, oltre a imatinib, dasatinib e nilotinib, sono autorizzati anche bosutinib e ponatinib.

Se anche la terapia di seconda linea non è efficace, bisogna valutare la possibilità di effettuare un trapianto di cellule staminali, che dipende dalla disponibilità di un donatore idoneo, e dall'età e dalle condizioni di salute del paziente.

Pazienti in fase accelerata o blastica.
Anche i pazienti in fase accelerata vengono trattati con un inibitore delle tirosin chinasi, e in genere rispondono alla terapia, anche se meno bene dei pazienti in fase cronica.
Il trattamento della fase blastica (che si verifica molto raramente) si basa sulla chemioterapia, eventualmente associata a un inibitore delle tirosin chinasi.
Nei pazienti in fase accelerata e soprattutto in fase blastica si ritiene necessario effettuare un trapianto di cellule staminali da donatore, se le condizioni del paziente lo permettono.

Trapianto di cellule staminali da donatore.
Alcuni pazienti possono beneficiare di un trapianto di cellule staminali da donatore:
- pazienti in fase blastica o accelerata nei quali gli inibitori delle tirosin chinasi o la chemioterapia hanno permesso di bloccare la malattia;
- pazienti con una particolare mutazione del gene tumorale BCR-Abl (T315I) resistente a tutti gli inibitori attualmente disponibili, a eccezione di ponatinib;
- pazienti resistenti a due diversi inibitori delle tirosin chinasi.

Il trapianto di cellule staminali da donatore può curare la leucemia mieloide cronica, ma è un trattamento rischioso e aggressivo; pertanto, viene utilizzato solo in casi selezionati.

DECORSO DELLA MALATTIA

L'introduzione della terapia con gli inibitori delle tirosin chinasi ha migliorato enormemente le prospettive di vita dei pazienti affetti da leucemia mieloide cronica: se la risposta al trattamento è ottimale (come succede nella maggior parte dei casi) i pazienti hanno un'aspettativa di vita simile a quella della popolazione normale.
La risposta alla terapia e la sopravvivenza dei pazienti possono essere influenzate dalla categoria di rischio della malattia (vedere sezione CLASSIFICAZIONE).

VIVERE CON LA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

Grazie alla disponibilità di farmaci mirati, la leucemia mieloide cronica è attualmente uno dei tipi di tumore meglio controllabili.
Dopo la diagnosi, si effettuano gli accertamenti necessari per scegliere il farmaco più adatto per il paziente (considerando le eventuali malattie associate e i farmaci assunti per altri motivi). Tutti gli inibitori delle tirosin chinasi si assumono per via orale e non richiedono una presenza costante in ospedale. Tuttavia, è molto importante prendere i farmaci correttamente e con regolarità, perché non rispettare le indicazioni del medico può rendere inefficace la terapia.
Durante il trattamento si devono effettuare esami a intervalli regolari, per monitorare l'andamento della malattia e la risposta alla terapia. Anche quando la risposta è completa e gli esami molecolari – che sono i più sensibili – risultano negativi (remissione molecolare completa), si preferisce in genere continuare a tempo indefinito la terapia con gli inibitori delle tirosin chinasi. In circa la metà dei casi, infatti, la sospensione della terapia porta a una ricomparsa della malattia, ed è quindi necessario riprendere il trattamento.
Se il paziente sviluppa altre malattie che richiedono un trattamento farmacologico prolungato o cronico, si devono valutare le possibili interazioni tra i nuovi farmaci e l'inibitore delle tirosin chinasi che si sta assumendo. Alcuni farmaci infatti possono modificare il metabolismo degli inibitori delle tirosin chinasi, e viceversa.

Se la risposta alla terapia non è ottimale, è necessario aumentare la frequenza degli esami di controllo, per esser pronti a cambiare la terapia nel caso diventi del tutto inefficace.
Se la terapia non ha l’efficacia richiesta o è mal tollerata, si passa ad un altro inibitore delle tirosin chinasi. Se anche questo è inefficace, bisogna valutare la possibilità di effettuare un trapianto di cellule staminali da donatore.

Effetti collaterali delle terapie.
Effetti collaterali degli inibitori delle tirosin chinasi. Gli inibitori delle tirosin chinasi sono farmaci intelligenti perché colpiscono solo le cellule leucemiche che sono dipendenti dall'attività della proteina tirosin chinasi tumorale. Per questo, anche se la terapia dura anni o decenni, questi farmaci sono in genere ben tollerati, anche dai pazienti anziani.
Gli effetti collaterali dell'inibitore finora più utilizzato (imatinib) sono dolori muscolari e crampi, aumento di peso dovuto a ritenzione idrica, gonfiore attorno agli occhi, congiuntivite ed eruzione cutanea, diarrea. Questi sintomi possono essere risolti sospendendo temporaneamente l'inibitore o riducendo il dosaggio, e comunque tendono a diminuire con il passare del tempo e raramente sono gravi.
Altri inibitori delle tirosin chinasi hanno effetti collaterali specifici diversi, come per esempio problemi polmonari (versamento pleurico, più frequente con dasatinib), diarrea (con bosutinib), alterazione dei lipidi e della glicemia (nilotinib), problemi cardiovascolari (nilotinib e ponatinib). Tuttavia, gli effetti collaterali gravi sono rari.

Trapianto di cellule staminali da donatore. Le cellule staminali ricevute da un donatore possono scatenare nel corpo del paziente una reazione immunitaria che prende di mira i tessuti sani (come il fegato, l’intestino e la pelle). La reazione causa un’infiammazione che danneggia gli organi colpiti, e può manifestarsi subito dopo il trapianto (reazione acuta) o a distanza di mesi o anni (reazione cronica).
A volte i sintomi sono molto lievi o addirittura assenti, ma in alcuni casi possono prendere una forma grave e avere un notevole impatto sulla qualità della vita dei pazienti.
Tuttavia, la reazione immunitaria causata dal trapianto contribuisce a combattere la leucemia, perché attacca e distrugge le cellule leucemiche eventualmente ancora presenti nel corpo.

RICERCA

Per sapere quali studi clinici sulla leucemia mieloide cronica sono attivi presso la Clinica Ematologica di Pavia, cliccare qui.

COSA OFFRE L'EMATOLOGIA DI PAVIA AI PAZIENTI AFFETTI DA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA?

Presso la SC Ematologia è attivo l’Ambulatorio specialistico per la leucemia mieloide cronica . Il successo della terapia della leucemia mieloide cronica ha un “costo” elevato, non solo dal punto di vista strettamente economico (costo dei farmaci, costo del monitoraggio), ma anche in quanto richiede la disponibilità di personale dedicato, capace di comprendere e risolvere le problematiche di una malattia rara, di interpretare i risultati di sofisticate analisi di laboratorio, di gestire farmaci costosi e di interagire con il paziente che deve essere informato circa la sua patologia e assistito in tutti gli aspetti della vita familiare e sociale

E’ possibile eseguire le analisi necessarie alla diagnosi di LMC, alla definizione della categoria di rischio e al monitoraggio in corso di terapia: analisi citogenetica completa, FISH e analisi quantitativa in RQ-PCR per BCR-ABL su sangue periferico e midollare con standardizzazione della risposta secondo International Scale ed analisi mutazionale di ABL.
Sono inoltre possibili tutte le strategie terapeutiche sino al trapianto di cellule staminali da donatore familiare o non correlato. Viene eseguita la tipizzazione HLA con i collaterali e la tipizzazione molecolare del paziente per l’avvio della ricerca di donatore non correlato da Registro.
Il Centro inoltre fa parte della Rete Ematologica Lombarda, del Gruppo Cooperatore Italiano per la LMC- GIMEMA e di European LeuKemia Network.

DOMANDE FREQUENTI

Si guarisce da questa malattia?
La grande maggioranza (80%) dei pazienti trattati con gli inibitori delle tirosin chinasi sono liberi dalla malattia a oltre 8 anni dall'inizio della terapia. Alcuni di questi pazienti (non è ancora chiaro quanti) potrebbero considerarsi a tutti gli effetti guariti.

La malattia è ereditaria?
La leucemia mieloide cronica non è una malattia ereditaria. Avere un parente malato non sembra aumentare il rischio di sviluppare la malattia.

Devo far fare particolari esami ai miei figli?
No, i figli dei pazienti affetti da leucemia mieloide cronica non corrono nessun rischio particolare.

E’ una malattia contagiosa?
No, non può essere trasmessa ad altre persone.

L’alimentazione influisce?
Non si conosce alcuna associazione tra alimentazione e leucemia mieloide cronica.

L’esposizione a radiazioni o a particolari sostanze influisce sulla comparsa della malattia?
L'esposizione ad alte dosi di radiazioni (come quelle causate da un incidente nucleare) può aumentare il rischio di sviluppare la malattia. L'esposizione a sostanze chimiche non sembra influenzare la probabilità di ammalarsi di leucemia mieloide cronica.

Perché gli inibitori delle tirosin chinasi sono differenti dalla chemioterapia?
Gli inibitori delle tirosin chinasi sono stati disegnati specificamente per bloccare la proteina tumorale BCR-Abl, presente nelle cellule leucemiche ma non in quelle normali. Pertanto, questi farmaci non danneggiano le cellule non tumorali. La chemioterapia invece danneggia molte delle cellule che si riproducono rapidamente, comprese alcune normali cellule dell'organismo.

Gli inibitori delle tirosin chinasi possono interferire con altri farmaci?
Molti farmaci, tra cui gli inibitori delle tirosin chinasi, sono metabolizzati dal fegato. Per questo alcuni farmaci possono modificare il metabolismo degli inibitori delle tirosin chinasi, facendo aumentare o diminuire la loro quantità all'interno del corpo. E' meglio rivolgersi al medico per sapere quali farmaci possono essere assunti senza problemi e quali è meglio evitare. Il problema si pone solo per terapie prolungate: l’assunzione di farmaci per brevi periodi o in maniera occasionale non genera interazioni pericolose.

Devo seguire una dieta particolare durante la terapia?
Quando si assumono inibitori delle tirosin chinasi è bene evitare di mangiare pompelmi (e succo di pompelmo), arance amare di Siviglia e melograni, in quanto questi alimenti possono alterare il metabolismo dei farmaci e aumentare il rischio di effetti collaterali.
Inoltre, alcuni inibitori delle tirosin chinasi devono essere assunti in modo specifico relativamente ai pasti: imatinib e bosutinib vanno assunti durante un pasto, mentre l'assunzione di nilotinib prevede almeno mezz'ora di digiuno prima e dopo; per dasatinib e ponatinib non ci sono indicazioni particolari.

Anche i pazienti anziani possono prendere gli inibitori delle tirosin chinasi?
L’età avanzata non sembra creare particolari problemi in termini di risposta, anche se la tolleranza alla terapia potrebbe essere minore. E' consigliabile avere una certa cautela con i pazienti molto anziani soprattutto se soffrono di altre malattie, a causa di possibili effetti collaterali e interazioni farmacologiche.

Quali sono le conseguenze sulla vita sessuale/riproduttiva della terapia cronica con gli inibitori delle tirosin chinasi?
Non ci sono controindicazioni ad avere rapporti sessuali durante il trattamento con un inibitore delle tirosin chinasi, a patto che vengano utilizzati adeguati metodi contraccettivi per evitare gravidanze. In alcuni pazienti di sesso maschile è stata segnalata riduzione della potenza sessuale e della quantità/qualità degli spermatozoi.
Se un paziente maschio in terapia decidesse di avere un figlio, sarebbe consigliabile sospendere per due-tre settimane la terapia prima del concepimento.
Per le donne il problema è più complesso. Gli inibitori delle tirosin chinasi potrebbero causare danni al feto, quindi il concepimento è sconsigliato in corso di terapia. Nel caso una paziente rimanesse incinta in corso di terapia o desiderasse iniziare una gravidanza, sono disponibili diverse opzioni di intervento che vanno discusse con il medico curante.

Quanto dura la terapia?
Teoricamente, la terapia deve durare per sempre. Tuttavia, l'obiettivo della ricerca sulla leucemia mieloide cronica è permettere in futuro ai pazienti di sospendere la terapia, anche grazie a farmaci più recenti e potenti.

E’ possibile sospendere per sempre la terapia con gli inibitori delle tirosin chinasi?
Si può valutare una interruzione nei pazienti che hanno una risposta molecolare completa (esami genetici negativi) molto duratura, ma solo all’interno di studi clinici controllati.
Circa il 50% dei pazienti che sospendono la terapia con imatinib ripresenta segni della malattia entro sei mesi e deve riprendere il farmaco; gli altri invece si mantengono stabili e non hanno bisogno di ricominciare la terapia. Se è necessario riprendere il trattamento, la risposta in genere è buona.
Non ci sono ancora dati sugli effetti della sospensione definitiva nei pazienti trattati con altri inibitori delle tirosin chinasi.