Linfomi

COS’È
COME CI SI AMMALA
CLASSIFICAZIONE
SINTOMI
DIAGNOSI ED ESAMI
TERAPIA
DECORSO DELLA MALATTIA
VIVERE CON UN LINFOMA
RICERCA
DOMANDE FREQUENTI

COSA SONO

I linfomi sono tumori causati dalla crescita eccessiva di un particolare tipo di cellula del sistema immunitario chiamata linfocita. I linfomi si sviluppano generalmente nei linfonodi o in altri organi linfatici (come la milza), ma possono colpire tutti gli organi del corpo.
Il gruppo dei linfomi comprende decine di tumori diversi, classificabili come linfoma di Hodgkin (che prende il nome dal medico che per primo descrisse la malattia) o linfomi non-Hodgkin.
Il linfoma di Hodgkin colpisce ogni anno circa 1 persona ogni 30.000 abitanti e si sviluppa all'incirca con la stessa probabilità nei giovani e negli anziani.
I linfomi non-Hodgkin si sviluppano prevalentemente nelle persone anziane. Sono tumori relativamente comuni (3% di tutti i tumori maligni) e si stima che colpiscano ogni anno in Italia più di 10.000 persone.

COME CI SI AMMALA

I linfociti sono cellule del sistema immunitario che hanno il compito di riconoscere e combattere gli agenti infettivi (come virus e batteri) e altre sostanze estranee.
I linfociti sono di due tipi: quelli che si sviluppano nel midollo osseo si chiamano linfociti B, mentre i linfociti T si sviluppano nel timo. Una volta completato il loro sviluppo, i linfociti iniziano a pattugliare il corpo, facendo la spola tra gli organi linfatici (milza, linfonodi, midollo osseo), il sangue e gli altri organi.

Nei linfomi, un linfocita B o T subisce una trasformazione tumorale e comincia a riprodursi senza controllo, dando origine a una grande quantità di cellule tumorali che si accumulano nei linfonodi o in altri organi, formando il linfoma.
La trasformazione tumorale del linfocita è causata da mutazioni genetiche che danneggiano il suo DNA e interferiscono con i meccanismi che regolano la crescita e la sopravvivenza cellulare. Anche il microambiente che circonda le cellule tumorali può contribuire in maniera determinante al loro sviluppo.
I vari sottotipi di linfoma sono causati da diverse mutazioni genetiche che colpiscono i linfociti in varie fasi del loro sviluppo: per questo le caratteristiche dei linfomi sono così variabili.

Le cause dei linfomi sono nella maggior parte dei casi sconosciute, ma alcuni fattori possono aumentare il rischio di sviluppare alcuni tipi di linfoma (fattori di rischio). Tra questi ci sono le infezioni da parte di virus (EBV, HIV, HTLV-1, HCV) o batteri (Helicobacter Pylori, Chlamydia Psittaci). Anche alcune malattie croniche, come le malattie autoimmuni, possono essere associate a un aumento nell'incidenza dei linfomi.

CLASSIFICAZIONE

Linfoma di Hodgkin
Il linfoma di Hodgkin è sempre dovuto alla trasformazione di linfociti di tipo B. Può essere di tipo classico o a predominanza linfocitaria nodulare. A sua volta, il linfoma di Hodgkin classico può essere di quattro tipi diversi: a sclerosi nodulare, a cellularità mista, ricco in linfociti o a deplezione linfocitaria.

Linfomi non-Hodgkin
I linfomi non-Hodgkin costituiscono il gruppo più consistente. Possono essere causati dalla trasformazione tumorale sia di cellule B (90% dei casi) che di cellule T. Possono essere suddivisi in numerosi diversi sottotipi, ciascuno dei quali ha una sua particolare presentazione clinica, caratteristiche cellulari e strutturali specifiche e una diversa prognosi.
In base alla loro aggressività, i linfomi non-Hodgkin possono essere classificati come indolenti o aggressivi.
I linfomi indolenti si sviluppano lentamente, possono non causare sintomi e di solito rispondono bene alle cure, quando queste si rendono necessarie.
I linfomi aggressivi progrediscono più rapidamente e richiedono trattamenti più intensivi. Spesso però è possibile ottenere la guarigione dalla malattia.

I principali sottotipi di linfoma non-Hodgkin sono:
- Linfoma B diffuso a grandi cellule: è un linfoma aggressivo che causa sintomi sistemici, interessa estesamente i linfonodi e in circa il 40% dei casi coinvolge anche altri tessuti.
- Linfoma follicolare: è un linfoma indolente che si sviluppa senza causare sintomi; per questo viene spesso diagnosticato tardivamente, quando ha già avuto il tempo di estendersi al midollo osseo. È caratterizzato da un'alterazione dei cromosomi 14 e 18 (presente in circa l'85% dei casi ) che causa l'attivazione del gene tumorale BCL2.
- Linfoma mantellare: è un linfoma aggressivo che può espandersi, a partire dai linfonodi, anche al sangue, al midollo osseo e ad altri organi. È caratterizzato dalla presenza di un'alterazione dei cromosomi 14 e 11 che causa l'attivazione del gene tumorale CCND1.
- Linfoma linfocitico: è una forma di linfoma indolente correlata alla leucemia linfatica cronica.
- Linfoma della zona marginale extranodale tipo MALT: questo linfoma indolente si sviluppa in organi diversi dai linfonodi, spesso nello stomaco. Solitamente, le forme che colpiscono lo stomaco sono associate a un'infezione cronica causata dal batterio Helicobacter Pylori e talvolta possono essere trattate con l'uso di antibiotici. Lo stesso può accadere per le forme oculari di linfoma causate da Chlamydia Psittaci. La maggior parte dei pazienti affetti da linfoma della zona marginale extranodale tipo MALT sono positivi per il virus dell'epatite C, che si pensa possa contribuire alla formazione del tumore.

Stadiazione
Tutti i linfomi possono essere classificati anche in base allo stadio (cioè all'estensione) della malattia, che è importante perché determina la prognosi, influenza la scelta se iniziare o meno il trattamento, e aiuta a scegliere la terapia più adatta. Il sistema di stadiazione comprende quattro stadi:
- stadio I: la malattia coinvolge solo una stazione linfonodale (cioè un gruppo di linfonodi molto vicini tra di loro);
- stadio II: la malattia coinvolge due o più stazioni linfonodali localizzate dallo stesso lato del diaframma (il muscolo che separa il torace dall’addome);
- stadio III: la malattia coinvolge linfonodi localizzati su entrambi i lati del diaframma;
- stadio IV: la malattia coinvolge anche organi diversi dai linfonodi (midollo osseo, fegato, etc.).
Se il linfoma non è associato a sintomi sistemici, si aggiunge la lettera "A" al numero dello stadio (es. stadio IA); altrimenti, si aggiunge la lettera "B". Inoltre, il linfoma si definisce "bulky" (voluminoso) se ha un diametro superiore a 10 cm; in caso di localizzazione nel mediastino (cioè nello spazio tra i due polmoni), il linfoma si definisce "bulky" se ha un diametro superiore a un terzo del diametro toracico.

SINTOMI

Spesso, l'unico sintomo di un linfoma è l'ingrossamento di uno o più linfonodi superficiali.
Se il linfonodo ingrossato è dolente (cioè fa male quando lo si tocca), e dopo un po' di tempo torna alle sue dimensioni normali, probabilmente si tratta solo di un'infezione o di un'infiammazione. In caso di linfoma, invece, il linfonodo di solito rimane ingrossato in maniera persistente, e non provoca dolore.

Se il linfoma si localizza in linfonodi profondi, che non possono essere osservati né palpati, la malattia può essere del tutto asintomatica o manifestarsi con sintomi "sistemici" (febbre, perdita di peso indesiderata, sudorazione notturna), dovuti al rilascio di sostanze infiammatorie da parte delle cellule tumorali. Questi sintomi sono più comuni nei linfomi aggressivi, mentre sono rari nei linfomi indolenti.
I linfomi possono causare anche un ingrossamento della milza o del fegato. A volte, la crescita del linfoma può comprimere gli organi vicini e causare sintomi specifici. Inoltre, in alcuni casi il linfoma di Hodgkin provocano un prurito diffuso e fastidioso che non migliora con l'uso di farmaci antistaminici.

I linfomi (soprattutto quelli aggressivi) possono colpire anche organi che non appartengono al sistema linfatico (stomaco, intestino, cute, sistema nervoso, mammella, testicolo, etc.) causando sintomi che dipendono dall'organo interessato.
In alcuni casi, le cellule tumorali possono essere presenti anche nel sangue (leucemizzazione periferica).

DIAGNOSI ED ESAMI

Quando si nota l'ingrossamento di uno o più linfonodi senza che si riesca stabilire con sicurezza la causa, bisogna prendere in considerazione la possibilità di un linfoma. In questi casi, la prima cosa da fare è praticare una biopsia, cioè asportare il linfonodo ingrossato.
Il campione ottenuto viene sottoposto a diversi tipi di esami, tra cui il più importante è l'esame istologico (esame al microscopio), che permette di analizzare la struttura del linfonodo o di un tessuto extranodale e delle cellule che lo compongono, e di confermare la presenza di un linfoma. L'esame dei campioni prelevati con la biopsia serve anche a stabilire il sottotipo istologico del linfoma (vedere CLASSIFICAZIONE), da cui dipendono sia l'evoluzione della malattia che la scelta della terapia da seguire.
Se la malattia si manifesta con l'ingrossamento della milza o di altri organi invece che di un linfonodo, la procedura è la stessa: bisogna fare una biopsia dell'organo colpito.

Dopo che la diagnosi è stata confermata, bisogna stabilire lo stadio del linfoma, cioè la sua estensione. A questo scopo, si effettuano degli esami che servono a localizzare tutti i linfonodi (e gli altri organi) interessati dalla malattia (stadiazione iniziale). Tra gli esami che possono essere eseguiti, ricordiamo:
- prelievo di campioni di midollo osseo, che permette di identificare e quantificare le eventuali cellule del linfoma presenti in questo organo;
- esami specifici per individuare particolari localizzazioni della malattia, come la gastroscopia e la colonscopia per i linfomi che colpiscono l'apparato gastrointestinale, o l'esame del liquido cefalo-rachidiano (il liquido che scorre all'interno del sistema nervoso) per i linfomi che colpiscono il cervello;
- radiografia del torace;
- TC (tomografia computerizzata) total-body, che fornisce immagini radiologiche degli organi interni e permette di individuare eventuali linfonodi ingrossati profondi;
- risonanza magnetica, che permette di visualizzare in maniera dettagliata gli organi interni; viene utilizzata solo in casi particolari, per esempio per la diagnosi dei linfomi che colpiscono il cervello;
- PET, che permette di evidenziare tutte le cellule che hanno un metabolismo accelerato, come quelle del linfoma; è un esame molto sensibile, ma i risultati vanno interpretati con cautela, perché in alcuni casi anche cellule non del linfoma possono risultare positive. La PET viene utilizzata per la stadiazione, ma anche per valutare l'efficacia del trattamento, durante (linfoma di Hodgkin) o dopo la chemioterapia.

Si effettuano inoltre alcuni esami che aiutano a definire meglio le caratteristiche del linfoma:
- esami del sangue;
- misurazione dei livelli delle proteine LDH e β2-microglobulina, che danno un'indicazione della massa e della velocità di crescita del tumore;
- immunofenotipo sul sangue periferico e midollare, che permette di individuare le cellule del linfoma clonali (che cioè sono identiche tra di loro);
- analisi genetica delle cellule del linfoma, che permette di individuare mutazioni genetiche presenti solo in alcuni sottotipi di linfoma, e quindi può essere utile per la diagnosi. Gli esami genetici permettono anche di misurare con precisione la quantità di cellule tumorali e quindi di monitorare nel tempo l'andamento della malattia.

Tutti gli esami descritti vengono ripetuti al termine della terapia (ristadiazione). Dal confronto con la stadiazione iniziale è possibile determinare l'efficacia del trattamento e valutare la quantità di malattia residua.

TERAPIA

Linfoma di Hodgkin
Nei pazienti affetti da linfoma di Hodgkin allo stadio iniziale si utilizza una polichemioterapia (chiamata ABVD) composta da quattro diversi farmaci chemioterapici (Doxorubicina, Bleomicina, Vinblastina, Dacarbazina), seguita da radioterapia della zona colpita dal linfoma. Nei linfomi in stadio più avanzato, che sono più estesi, si impiega la stessa polichemioterapia, ma con un numero di cicli maggiore; non è ancora chiaro se la radioterapia offra un beneficio anche in questa categoria di pazienti.
Dopo due cicli di chemioterapia si effettua una PET intermedia, che dà delle indicazioni sulla sensibilità della malattia ai farmaci. L'assenza di cellule tumorali (PET negativa) indica una elevata sensibilità al trattamento e quindi una buona prognosi a lungo termine.
Se la malattia è resistente alla terapia o si ripresenta al termine del trattamento (recidiva), il paziente viene avviato a una chemioterapia di seconda linea, che utilizza una diversa combinazione di farmaci (es. IGEV) e ha lo scopo sia di ridurre le lesioni causate dalla malattia sia di permettere una buona raccolta di cellule staminali periferiche. Dopo la chemioterapia di seconda linea e la rivalutazione della malattia, le cellule staminali prelevate vengono reinfuse nel paziente (autotrapianto di cellule staminali). Se neppure l'autotrapianto di cellule staminali è efficace, può essere opportuno procedere a un trapianto di cellule staminali da donatore.

Farmaci
Questi sono i principali farmaci usati per il trattamento dei linfomi di Hodgkin:
- i farmaci chemioterapici (chemioterapia) distruggono le cellule tumorali, ma possono anche danneggiare le cellule staminali e altre cellule sane;
-immunoterapia (anticorpi): nei pazienti che hanno avuto una recidiva dopo il trapianto di cellule staminali , e in alcuni casi anche prima del trapianto, può essere usato un nuovo farmaco costituito da un anticorpo (brentuximab vedotin) che riconosce una proteina (CD30) presente sulla superficie delle cellule del linfoma. L’anticorpo è coniugato con una sostanza tossica, per cui causa la morte delle cellule riconosciute.
È invece ancora in fase di studio un altro tipo di anticorpo per il trattamento del linfoma di Hodgkin resistente, che si lega alla proteina PD-1. Questa proteina inibisce l'attivazione delle cellule del sistema immunitario: l'anticorpo blocca questa proteina e favorisce quindi la risposta del sistema immunitario, che attacca il tumore. In alcuni casi, questo è sufficiente a far regredire il tumore.

Linfomi non-Hodgkin
I linfomi non-Hodgkin indolenti (es. linfomi follicolari) possono essere seguiti senza trattamento se non vi sono sintomi e la quantità di malattia non è elevata.
Nel caso di necessità di un trattamento, lo standard per i linfomi indolenti consiste in una combinazione di chemioterapia e immunoterapia (rituximab). Il numero di cicli di terapia dipende dallo stadio e dal sottotipo della malattia.

Farmaci
Questi sono i principali farmaci usati per il trattamento dei linfomi non-Hodgkin:
- i farmaci chemioterapici (chemioterapia) distruggono le cellule tumorali, ma possono anche danneggiare le cellule staminali e altre cellule sane;
- il rituximab (immunoterapia) è un anticorpo che riconosce e distrugge specificamente le cellule B, lasciando intatte le altre cellule del corpo; per questo, causa meno effetti collaterali rispetto alla chemioterapia.
- farmaci biologici (lenalidomide, ibrutinib, idelalisib): sono nuovi farmaci non chemioterapici, che colpiscono bersagli specifici presenti nelle cellule del linfoma, causandone la morte.

DECORSO DELLA MALATTIA

Linfoma di Hodgkin
Il decorso della malattia e le probabilità di sopravvivenza dei pazienti affetti da linfoma di Hodgkin dipendono principalmente dallo stadio della malattia (vedere CLASSIFICAZIONE).

Linfomi non-Hodgkin
Per prevedere l'evoluzione dei linfomi non-Hodgkin e la probabilità di sopravvivenza dei pazienti è stato sviluppato un sistema prognostico internazionale (IPI), che si basa su 5 caratteristiche del paziente e della malattia:
- età e condizioni generali del paziente;
- stadio della malattia;
- coinvolgimento di organi non linfatici;
- livelli della proteina LDH nel sangue.
Utilizzando questi fattori, è possibile suddividere i pazienti in 3 gruppi di rischio (sfavorevole, buono o ottimo) che hanno probabilità di sopravvivenza significativamente diverse.

Il sistema prognostico IPI non funziona molto bene con i linfomi follicolari, per i quali si utilizza un sistema leggermente diverso (FLIPI), basato sulle seguenti caratteristiche:
- età del paziente;
- stadio della malattia;
- livelli di emoglobina nel sangue;
- numero di stazioni linfonodali (gruppi di linfonodi) interessate dal tumore;
- livelli della proteina LDH nel sangue.
Anche in questo caso i pazienti possono essere suddivisi in 3 gruppi di rischio (basso, intermedio o alto) che presentano probabilità di sopravvivenza significativamente diverse.

VIVERE CON UN LINFOMA

Effetti collaterali delle terapie
Chemioterapia. La chemioterapia è un trattamento citotossico, che uccide preferenzialmente le cellule che si riproducono rapidamente, come le cellule leucemiche. Anche alcune delle normali cellule del corpo sono sensibili alla chemioterapia, soprattutto quelle che formano i capelli, quelle che rivestono l’apparato digerente e le stesse cellule del sangue.
Per questo la chemioterapia porta molto spesso alla perdita dei capelli (che però ricrescono qualche mese dopo l’interruzione della terapia) e causa nausea (che può essere controllata con opportuni farmaci), infiammazione della bocca e disturbi intestinali (diarrea, costipazione).
L’eliminazione delle cellule del sangue dovuta alla chemioterapia aumenta il rischio di emorragie e di infezioni e causa un senso di spossatezza. Per combattere questi sintomi si usano trasfusioni di sangue o di cellule del sangue, e farmaci antibiotici o antifungini.

Immunoterapia con anticorpi (rituximab): gli anticorpi possono causare reazioni “simil-allergiche” durante o subito dopo la somministrazione. Generalmente non sono reazioni gravi e non si verificano più dopo le prime somministrazioni. Gli anticorpi possono anche compromettere per lunghi periodi il funzionamento del sistema immunitario, e aumentare il rischio di infezioni anche per mesi dopo la fine del trattamento.

Farmaci biologici (lenalidomide, ibrutinib, idelalisib): questi farmaci possono causare problemi di tipo ematologico (ad esempio neutropenia, cioè riduzione del numero di globuli bianchi) o non ematologico.

RICERCA

Per sapere quali studi clinici sui linfomi sono attivi presso la Clinica Ematologica di Pavia, cliccate qui.

DOMANDE FREQUENTI

Si guarisce da questa malattia?
Grazie ai trattamenti attualmente in uso, la maggioranza dei pazienti affetti da linfoma di Hodgkin riescono a guarire. Anche i linfomi non-Hodgkin rispondono bene al trattamento, e più della metà dei pazienti con linfomi di tipo aggressivo guariscono. I linfomi non-Hodgkin di tipo indolente tendono a ripresentarsi, ma in genere possono essere tenuti sotto controllo per molti anni.

Il linfoma è una malattia ereditaria?
I casi di linfoma familiare, legati a fattori genetici (ereditari), sono estremamente rari.

Devo far fare particolari esami ai miei figli?
No, i figli dei pazienti affetti da linfoma non devono eseguire particolari controlli.

E’ una malattia contagiosa?
No, non può essere trasmessa ad altre persone.

L’alimentazione influisce?
No, non c’è nessuna relazione tra il cibo e la comparsa, l’evoluzione o la recidiva dei linfomi.

L’esposizione a radiazioni o a particolari sostanze influisce sulla comparsa della malattia?
Alcune sostanze chimiche, come i pesticidi, i defolianti e il benzene possono aumentare il rischio di ammalarsi di linfoma.

Altri pazienti hanno utilizzato le stesse cure che mi state proponendo? Con quali risultati?
A meno che il paziente partecipi a uno studio clinico (sperimentazione), per la terapia si utilizzano sempre farmaci già approvati, testati su altri pazienti in studi clinici e nella pratica clinica. La risposta al trattamento è variabile e dipende dalle caratteristiche del paziente, come l’età, lo stato di salute e i fattori di rischio.

Che vantaggi ho a partecipare a una sperimentazione?
La sperimentazione permette al paziente di accedere a terapie che altrimenti non potrebbero essere utilizzate. L’efficacia delle terapie sperimentali non è provata, quindi non è possibile conoscerne in anticipo i risultati.

Posso andare al mare/ montagna e prendere il sole?
Si, ma è meglio non esporsi al sole e usare sempre creme a protezione totale. L’esposizione al sole durante il periodo di chemioterapia può causare reazioni cutanee importanti.

Posso integrare la terapia con cure omeopatiche/erboristiche?
Per evitare la possibilità che altre sostanze interagiscano con la terapia in corso, è meglio consultare lo specialista prima di prendere qualsiasi prodotto.